Células desde cero

Seguro que sabes quién es Benjamin Button. Pero, ¿conoces a Shinya Yamanaka? A diferencia de Benjamin Button, Yamanaka no es el protagonista de una película taquillera en la que se desafia una de las leyes más fundamentales de la vida: el envejecimiento. Los revolucionarios descubrimientos de Yamanaka han hecho que gane más premios de los que podría enumerar aquí sin hacerle cerrar la pestaña. Pero para dejar claro mi punto, mencionaré sólo uno: el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2012 (que compartió con John Bertrand Gurdon).

Ahora bien, ¿qué tiene que ver Benjamin Button con el profesor Yamanaka y su Premio Nobel? Te lo explico: Yamanaka (junto con Gurdon y un gran número de investigadores que trabajaron con ellos) logró algo que parecía imposible. Demostró que las células maduras pueden reprogramarse para volver a un estado similar al embrionario, desafiando así una de las reglas más fundamentales de la biología: el envejecimiento celular.

Pero, ¿cómo funciona realmente todo esto de rejuvenecer las células maduras? Lo que los investigadores que he mencionado antes descubrieron en 2006 fue que la introducción de un conjunto específico de genes (conocidos comofactores Yamanaka) en células diferenciadas podía reprogramarlas de nuevo a un estado pluripotente. Estos genes codifican factores de transcripción que desempeñan papeles clave en la estabilidad de los genes, la autorrenovación celular y la supervivencia.

Su descubrimiento es muy prometedor para revertir el envejecimiento regenerando los tejidos dañados, reponiendo las células perdidas e incluso restableciendo la edad celular. Una locura, lo sé. Pero pongamos los pies en la tierra antes de pensar en la fuente de la juventud: aún no hemos llegado a ella. La reprogramación celular conlleva riesgos. Como ya se ha dicho, algunos de los factores Yamanaka intervienen en la supervivencia celular, por lo que pueden aumentar el riesgo de formación de tumores. Y eso sin tener en cuenta los efectos impredecibles que podrían tener en tejidos complejos. Esto no quita que, aunque aplicaciones en el mundo real como la inversión generalizada de la edad siguen siendo especulativas, se trata de una gran revolución en el campo de la medicina regenerativa. Y he entrevistado a la persona perfecta para contarte más sobre el tema.

Anna Falk es bióloga molecular especializada en células madre neurales y neurogénesis adulta. Se licenció en biología molecular en la Universidad de Umeå y se doctoró en el Instituto Karolinska durante los primeros días de las células pluripotentes humanas y también de la neurogénesis adulta. Después hizo un postdoctorado en la Universidad de Cambridge, donde trabajó en reprogramación celular. Luego regresó al Karolinska para poner en marcha su nuevo laboratorio en 2012. Paralelamente, fundó un centro de iPS (https://ipscore.se), una especie de máquina expendedora de células. Recientemente fue contratada por la Universidad de Lund.

Juan García Ruiz: ¿Cómo explicarías de forma sencilla qué es una célula pluripotente inducida?

Anna Falk: Es una célula que representa un embrión humano en una etapa muy temprana del desarrollo, por lo que tiene la capacidad de convertirse en cualquier tipo de célula más adelante. De ahí el término “pluripotente”. Esta célula se puede inducir a partir de una célula somática. Por ejemplo, a partir de células de la piel obtenidas de una pequeña biopsia o células sanguíneas de una muestra de sangre. La idea es que podemosrejuvenecerestas células y hacerlas útiles para muchas funciones distintas.

JGR: ¿Cuándo empezó tu interés por las células madre?

AF: Durante mis estudios universitarios empecé a interesarme por los genes, por lo que elegí un programa de biología molecular. En esa época asistí a un seminario de investigación impartido por Jonas Frisén, quien luego fue mi director de tesis doctoral. Era un seminario sobre células madre, y fue realmente inspirador para mí. Creo que fue ahí cuando empezó a surgir mi interés por este campo.

JGR: ¿Hasta qué punto podemos diferenciar una célula pluripotente inducida? Por ejemplo, pongamos que obtenemos neuronas a partir de células pluripotentes. ¿Sería posible dirigir la diferenciación hacia un tipo específico de neurona?

AF: Primero, para obtener una célula pluripotente inducida hay que utilizar los factores de Yamanaka (nota del editor: explicados en la introducción). A continuación, hay dos formas principales de conseguir el tipo celular deseado. Una es añadir los factores de transcripción adecuados para programar la célula y dirigirla, por ejemplo, hacia una neurona dopaminérgica. La otra forma es recrear el entorno adecuado en el que normalmente se desarrollaría ese tipo de neurona, proporcionando las señales necesarias para que adopte esa identidad celular. Por lo que sí, es posible determinar la identidad celular hasta cierto punto.

JGR: ¿Cuál es la idea de la terapia con células madre? ¿Podrías dar un ejemplo concreto?

AF: Imagina que alguien necesita células de cartílago para su rodilla tras una lesión. En este caso se tomaría una pequeña biopsia de piel y se reprogramarían esas células utilizando los factores de Yamanaka para convertirlas en células madre pluripotentes inducidas. Estas células pueden multiplicarse indefinidamente y conservarse congeladas. Luego, se diferenciarían en condrocitos, las células del cartílago. Todo este proceso debe realizarse en condiciones muy controladas dentro de centros especializados en células madre. Una vez obtenidos los condrocitos, se pueden almacenar y enviar a donde se necesiten para ser inyectados en la rodilla del paciente. Este es el futuro de la terapia con células madre.

JGR: ¿Y el presente?

AF: Ya hay algunos avances concretos. Por ejemplo, un paciente en Estados Unidos fue curado de diabetes tipo 1 gracias a células beta pancreáticas desarrolladas en el laboratorio por Douglas Melton. Ahora, esta persona ya no necesita inyectarse insulina. En Europa hay ensayos similares en curso. Todo el campo está en una especie de equilibrio: necesitamos demostrar resultados positivos en humanos para continuar obteniendo financiación.

JGR: ¿Cuáles son las limitaciones de esta estrategia de obtención de células diferenciadas? Pensemos en neuronas, por ejemplo.

AF: Hay ciertos tipos de neuronas que no han sido de interés para la comunidad científica, así que no sabemos cómo obtenerlas. En cambio, las neuronas dopaminérgicas han sido ampliamente estudiadas debido a su relación con la enfermedad de Párkinson. Otro problema es la edad de las células. Las células pluripotentes inducidas son como células embrionarias de pocos días, por lo que las neuronas derivadas de ellas son muy jóvenes y no exactamente iguales a las neuronas maduras de un cerebro adulto. Además, las neuronas a menudo requieren interacciones con otras células, como los astrocitos, para desarrollarse completamente y funcionar bien. Por eso trabajamos con estructuras tridimensionales como los organoides cerebrales, que permiten estudiar neuronas en un contexto más realista.

JGR: ¿Cuáles son las principales ventajas de investigar con células pluripotentes inducidas?

AF: Podemos crear modelos celulares en el laboratorio que imiten tejidos humanos a los que de otro modo no podríamos acceder. Esto es muy valioso para estudiar trastornos neuropsiquiátricos y del desarrollo. Podemos modelar el cerebro de una persona con una enfermedad y compararlo con un cerebro sano para entender en qué momento del desarrollo las cosas empezaron a torcerse. También es posible producir grandes cantidades de células para terapia, como neuronas dopaminérgicas para un trasplante o células productoras de insulina para tratar la diabetes.

JGR: ¿Cuáles han sido los principales descubrimientos en tu equipo?

AF: Hemos encontrado que en las primeras etapas de la neurogénesis ya se pueden detectar fenotipos asociados a trastornos del neurodesarrollo, cuando antes se pensaba que estos problemas aparecían más tarde. Es el caso de la esquizofrenia. Aunque la enfermedad se diagnostique en la edad adulta, los problemas en el desarrollo del cerebro podrían haber comenzado desde mucho antes, pero sin llegar a un umbral que los hiciera evidentes.

JGR: ¿Cuáles son las grandes incógnitas de las células pluripotentes?

AF: Aún no sabemos cómo estandarizar completamente los cultivos de células pluripotentes inducidas. Algunas líneas celulares parecen ser mejores que otras para generar ciertos tipos de células, incluso proviniendo de personas sanas. Esta variabilidad sigue siendo un misterio.

JGR: ¿Cómo crees que evolucionará el campo hasta 2050?

AF: En el futuro, utilizaremos células madre para tratar enfermedades en las que las células han muerto o se han dañado. Las terapias de reemplazo celular serán una realidad.

JGR: ¿Cuál sería el experimento más de ciencia ficción que harías si pudieras?

AF: Bueno, los organoides son como mini cerebros que flotan en una placa. Pero en las condiciones de laboratorio actuales, carecen de vasos sanguíneos, de sistema inmunológico, etc. El experimento de ciencia ficción sería crear verdaderos mini cerebros con todos los demás tejidos que realmente están en el cerebro. Pero eso conlleva consideraciones éticas. ¿Qué pasaría si estos mini cerebros empezaran a pensar?

JGR: ¿Algún mensaje para los lectores?

AF: Seguid un camino que os divierta. No os preocupéis demasiado por lo que hacen los demás: disfrutad el camino.