Notre cerveau ne représente que 2 % de notre poids. Mais paradoxalement, il consomme 20 % de notre énergie disponible. Il s’agit donc d’un organe relativement petit mais très coûteux sur le plan énergétique. Le cerveau est un peu maladroit pour stocker l’énergie. L’énergie qu’il utilise circule donc dans les vaisseaux sanguins (le glucose que nous tirons de l’alimentation), donc le cerveau doit être constamment irrigué. La majeure partie de cette énergie est consommée par les neurones. Ceci est surprenant pour une raison très simple : les neurones n’ont pas un accès privilégié au glucose sanguin, puisqu’une barrière d’astrocytes les sépare. En d’autres termes, les neurones ont faim de glucose, mais pour l’obtenir, ils doivent se communiquer avec les astrocytes pour obtenir l’énergie dont ils ont besoin pour fonctionner. C’est en gros ce que propose la théorie de la navette lactate, et qui de mieux pour la comprendre que Luc Pellerin, l’un de ses pères ?
Luc a étudié au Canada. Il a obtenu son doctorat en biochimie à l’université McGill, avec une spécialisation en neurochimie. Il a fait un postdoc à l’Université de Lausanne (Suisse), dans le département de physiologie. Il rejoint ensuite le laboratoire de Pierre Magistretti, où il a gravi petit à petit tous les échelons. Il est ensuite devenu professeur adjoint, puis professeur associé et chef du département de physiologie. Il y a deux ans, il a accepté un poste de professeur de biochimie et biologie moléculaire à l’université de Poitiers. Il deviendra bientôt directeur de l’unité U1313 à l’INSERM, où il explorera les interactions métaboliques dans la transplantation.
Juan García Ruiz : Le cerveau consomme une grande partie de notre energie disponible. Comment obtient-il l’énergie ?
Luc Pellerin : La version classique qui a eu cours depuis les années 50 est issue des travaux d’Henry McIlwain, qui avait démontré que mis à part le glucose il y avait très peu de substrats qui pouvaient permettre de maintenir l’activité cérébrale. Selon cette vision, le glucose - qui a toujours été considéré comme le substrat principale voire presque exclusif - permettrait de soutenir l’activité cérébrale. Depuis, un certain nombre d’exceptions ont émergées. Notamment le lactate a été démontré comme servant de substrat alternatif d’énergie ou en tout cas complémentaire du glucose en certaines situations bien particulières. Par exemple, tout de suite après la naissance, lors d’un exercice physique important, pendant des jeûnes prolongés, ou dans des situations pathologiques comme le diabète. Le glucose lui-même reste le substrat principal, mais ce qui commence à émerger c’est qu’il n’est pas simplement utilisé directement par chaque type cellulaire, mais il y a des échanges métaboliques entre les cellules cérébrales. On a appelé cette nouvelle hypothèse « la navette lactate » (en anglais, lactate shuttle). Elle décrit la possibilité que certains types cellulaires comme les astrocytes convertissent le glucose en lactate et que ce lactate soit ensuite transféré aux autres types cellulaires dont les neurones, qui l’utilisent comme substrat complémentaire.
JGR : Vous avez une idée de la proportion de glucose-lactate utilisée par les neurones comme source d’énergie ?
LP : Ça reste une question encore débattue, et on en est encore au début des investigations. Les estimations initiales qui avaient été faites suggéreraient que c’est une majorité de glucose et relativement peu de lactate. Par contre, des expériences in vitro qui ont été faites plus tard semblent plutôt suggérer que quand on présente à un neurone du lactate et du glucose en même temps, autour du 75% de la production d’ATP lors des phosphorylations oxydatives est soutenu par le lactate et 25% par le glucose. Là on parle de conditions basales et in vitro. Des expériences ont déjà montré aussi que lors d’une activation on a une augmentation de la consommation de glucose qui se produit dans les astrocytes, alors qu’elle est nettement plus faible dans les neurones. Cela semble suggérer que même lors d’une activation, lorsque les besoins énergétiques sont plus élevés, c’est probablement le lactate qui est préférentiellement utilisé. De plus, lorsqu’on a regardé la répartition de la consommation énergétique par les différents types cellulaires, les neurones consomment à peu près la moitié de glucose disponible, ce qui ne correspond pas à leurs besoins énergétiques (plus élevés par rapport aux autres types cellulaires). Ceci suggère que ce qui doit combler la portion énergétique manquante doit venir d’un autre substrat comme le lactate. Une question qui émerge alors : qu’est-ce qui se passe avec ce glucose consommé ? Est-il entièrement dédié à soutenir l’activité énergétique ou il y a d’autres fonctions ? Et là aussi il y a des évidences qui suggèrent qu’une partie du glucose consommé n’est pas oxydé dans la phosphorylation oxydative, mais passe plutôt par la voie des pentoses pour régénérer le NADPH.
JGR : Est-ce qu’il y a une raison adaptative qui puisse expliquer pourquoi les neurones passent par les astrocytes pour accéder aux ressources énergétiques ?
LP : C’est une question qui a émergée relativement tôt quand on a proposé l’hypothèse de la navette lactate. On s’était habitué à l’idée que les neurones captaient le glucose de l’espace extracellulaire, c’était très simple. Pourquoi s’embêter à avoir un intermédiaire comme l’astrocyte si le neurone pourrait puiser directement le glucose ? Mais justement le fait que le glucose puisse être utilisé à autre chose permet de ne pas dépendre d’un seul substrat pour plusieurs types de fonction. Le lactate pourrait ainsi être utilisé pour produire de l’énergie, alors que le glucose pourrait être utilisé pour d’autres fonctions (régénérer le NADPH, ou synthétiser des neurotransmetteurs par exemple). Ça permettrait de dissocier les fonctions et de ne pas être complétement dépendent d’un seul substrat énergétique. Il y a des avantages aussi d’un point de vue métabolique, puisqu’il ne faut jamais oublier que le lactate pour être utilisé il est converti en pyruvate et ensuite il rentre directement dans le cycle de Krebs pour produire de l’ATP. Donc il n’y a aucun investissement métabolique ou énergétique de la part du neurone à faire avant de pouvoir produire l’énergie. En effet, la première étape d’utilisation du glucose est une phosphorylation. L’hexokinase produit du glucose-6-phosphate, donc ça requiert un ATP. Donc quelque part le neurone devrait d’abord investir de l’énergie avant de pouvoir en récupérer. Ce qui est un problème si le neurone est dans un état déjà en manque ou besoin d’énergie.
Deuxième problème, le glucose doit passer toute la glycolyse avant de rentrer dans le cycle de Krebs. Et la glycolyse n’est pas un générateur d’énormément d’ATP. Donc avant d’arriver à l’étape où l’on peut produire beaucoup d’énergie, donc le cycle de Krebs, il y a un nombre assez important d’étapes (et donc un délai de temps) qui fait que c’est moins efficace. D’où l’avantage d’avoir une source d’énergie qui est plus rapide et qui ne demande pas au départ un investissement d’énergie. De plus, on se rend compte qu’il y a dans l’astrocyte une organisation qui le prédispose à avoir cette capacité à produire du lactate, alors que le neurone est caractérisé par avoir une expression génétique plus tourné vers l’oxydation, l’utilisation d’énergie. D’un point de vue de l’expression de protéines on voit qu’il y a un avantage à que ce soit couplé. Ça s’est développé de cette manière parce qu’il y a eu vraisemblablement un avantage à exporter cette fonction, à laisser à l’astrocyte l’accomplir, et à plutôt profiter de cet environnement pour se consacrer à autre chose.
JGR : Dans quelle mesure la théorie du lactate shuttle est acceptée par la communauté scientifique ?
LP : Quand on a proposé cette hypothèse il y a 25 ans on a reçu un accueil assez froid puisqu’on allait vraiment à l’encontre de ce qui était considéré comme un dogme. On a été reçus de manière assez froide par la plupart des gens, et à un moment il y a eu des controverses très violentes, ce qui est normal avec toute nouvelle hypothèse. Il doit y avoir des nouveaux arguments qui sont amenés, et des nouvelles données expérimentales qui sont produites. Avec le temps, petit à petit, on est arrivé à convaincre de plus en plus de gens dans la communauté scientifique. Mais il est toujours resté un petit noyau de résistants, de gens qui n’acceptaient pas cette hypothèse et qui ont cherché à amener des éléments qui la mettent en doute. Je considère que ça reste une minorité. Je pense que pour la plupart de gens dans différent domaines, que ce soit dans le domaine plutôt métabolique ou dans le domaine de l’imagerie cérébrale, c’est largement accepté que cette hypothèse permet d’expliquer un certain nombre de phénomènes. Mais quelque part la mise en doute c’est une bonne chose car ça nous pousse tous à aller plus loin, à chercher des nouvelles évidences pour mieux comprendre le phénomène. La question est toujours la même : ce n’est pas de trouver si le « lactate shuttle » existe, mais c’est de savoir ce qui se passe réellement, de comprendre comment le cerveau utilise son énergie pour fonctionner. Pour le moment on a l’impression que ça va dans le sens du « lactate shuttle », mais cette théorie pourrait changer.
JGR : C’est quoi exactement votre sujet de recherche actuel ?
LP : On récemment publié un article dans la revue PNS où on a apporté des évidences que les transporteurs qui permettent le transport du lactate de l’astrocyte au neurone, lorsqu’on les invalide sélectivement (soit dans l’astrocyte, soit dans le neurone) interfèrent à la fois avec les réponses métaboliques cérébrales et avec le comportement (avec l’apprentissage et la mémoire). Donc on a commencé à avoir des évidences que ce phénomène est essentiel pour des fonctions cérébrales précises. Au début on pensait que le glucose jouait un rôle clé, maintenant on pense que c’est le lactate. L’étape suivante c’est de se demander quel est le rôle du glucose. En utilisant la même approche qu’on a utilisé pour le lactate, on va étudier ce qui se passe si on invalide les transporteurs au glucose par exemple sur les neurones. Est-ce qu’on aurait le même effet que si on invalide les transporteurs au lactate ? C’est la question qu’on va essayer de répondre, avec en arrière pensé l’idée que vraisemblablement c’est probablement les deux substrats (lactate et glucose) qui sont essentiels pour ces fonctions mais en jouant des rôles différents.
JGR : Vous utilisez quelles approches dans vos recherches ?
LP : Jusqu’à maintenant on a utilisé deux approches génétiques. Une approche qui utilise des vecteurs viraux, et l’idée c’est de pouvoir réduire l’expression des protéines cibles (les transporteurs) chez le rat. Mais on a aussi des souris transgéniques où l’on a introduit des séquences qui permettent ensuite d’invalider de manière sélective nos transporteurs. En même temps on fait du comportement, de l’imagerie, de l’électrophysiologie avec notamment Aude Panatier.
JGR : Qu’est-ce qu’on ne sait pas encore ?
LP : Il y a un aspect qui est resté non éclairci. On sait que le lactate est un bon substrat énergétique pour les neurones, ça c’est clair. Ce lactate est capté par les neurones à travers un transporteur appelé transporteur aux monocarboxylates de type 2 (MCT-2). Ce transporteur est exprimé sur la surface de la membrane plasmique des neurones, mais on a démontré qu’on le retrouve aussi enrichi au niveau de la synapse, et spécifiquement au niveau de la terminaison postsynaptique. Ce qui est déjà curieux : si c’est un transporteur de substrat énergétique il n’y aurait pas de raison pour qu’il soit à cet endroit-là. Est-ce qu’il y a un besoin énergétique spécifique à cet endroit ou pas ? Voici une des questions.
Ensuite, on a montré que ce transporteur s’associe à certaines sous-unités des récepteurs glutamatergiques, spécifiquement à des sous-unités du récepteur AMPA comme GluA2 à la membrane post-synaptique. Donc on a soulevé cette question : en plus d’être un transporteur énergétique, est-ce qu’il joue un rôle de régulation de la transmission synaptique par ce biais-là ? Ces deux fonctions sont-elles liées ou séparées ?
Mais il y a d’autres questions qu’on se pose. Par exemple, qu’est-ce qui régule l’expression des transporteurs au lactate chez les astrocytes ? On a beaucoup étudié ça dans les neurones. On sait que c’est régulé de manière traductionnelle, notamment par des facteurs trophiques comme le BDNF (N.D.R. : sigle de facteur neurotrophique issu du cerveau, en anglais brain-derived neurotrophic factor). Mais le volet astrocytaire a été moins exploré et il y a vraisemblablement des régulations aussi à ce niveau-là. Est-ce que c’est lié à la plasticité synaptique ? quels sont les signaux ? Il y a encore beaucoup des questions à répondre. Idéalement l’étape suivante serait de pouvoir faire la translation vers l’humain, par exemple en cherchant des possibles voies thérapeutiques.
JGR : Qu’est-ce qui vous a poussé à faire de la recherche ?
LP : J’été intéressé très tôt par la recherche. Lorsque j’avais une douzaine d’années j’avais déjà émis le souhait de faire ce métier. Pas forcément parce que dans mon environnement familial il y avait des chercheurs. Mais j’ai toujours été attiré par l’idée de chercher quelque chose qui n’était pas connue. Donc assez vite je me suis orienté vers le domaine scientifique et quand j’ai dû choisir la discipline dans laquelle je voulais aller à l’Université j’ai décidé d’aller vers la biochimie. Ce qui vraiment m’attirait c’était d’explorer des choses qui sont inconnues et de me dire que je pourrais peut-être apporter des réponses.
JGR : Qu’est-ce que vous avez appris lors de vos années dans la science ?
LP : Quand on a un parcours scientifique au départ, on a une vision newtonienne des choses : il y a des règles, des lois, et en les appliquant on fait des découvertes. Avec l’expérience je me suis rendu compte que même si ça m’a été très utile, finalement le monde n’était pas aussi prédictible sur la base des règles et des lois et qu’il y avait un part d’impondérable, un part d’imagination et de quelque chose qui fait plus appel à l’intuition et au sens créatif. J’ai appris à développer ces aspects là et à ne pas me cantonner uniquement à avoir un comportement très rationnel, mais aussi à laisser un part d’imaginatif, de liberté de pensée. Parfois les solutions à des problèmes ne viennent pas d’une approche purement rationnelle car il y a plein de paramètres qu’on ne maîtrise pas.
Je me suis rendu compte qu’il y a plusieurs visions du monde et chacune contribue à notre compréhension. Je raconte une petite anecdote. Quand j’ai commencé mon post-doctorat, j’ai travaillé avec un doctorant d’origine chinois. J’avais beaucoup de peine à comprendre son raisonnement mais je me suis rendu compte qu’on arrivait à la même conclusion. Sa manière d’aborder les choses était complétement différente mais nous permettait d’arriver au même résultat. Il faut prendre en compte tous ces aspects différents. Parfois ce ne sera qu’avec ces visions différentes qu’on trouvera la solution à un problème qu’on ne pourra pas résoudre avec sa propre manière de voir les choses. J’essaie d’intégrer ça et de promouvoir cette vision dans mon équipe en ayant des gens qui viennent d’horizons très différents pour éviter le « in-breeding » où tout le monde pense de la même manière.
JGR : Comment voyez-vous la recherche en Europe par rapport aux États-Unis ou au Canada ?
LP : Au Canada la dimension de la recherche reste à un niveau relativement petit par rapport aux États-Unis, donc on a toujours les yeux un peu rivés sur ce qui se passe chez nos voisins du sud. A Montréal j’ai fait ma thèse dans une université anglophone, et c’était le continuum sur ce qui se passait aux États-Unis, avec la même mentalité plus ou moins. Donc disons que je connais très bien l’état d’esprit de la recherche nord-américaine, et je ne différencie pas vraiment entre la culture canadienne et celle des États-Unis. Mais il y a une grande différence entre la recherche nord-américaine et en Europe. C’est d’ailleurs la raison qui m’a fait choisir d’aller faire mon post-doctorat en Europe. En Amérique du Nord la recherche est très focalisée sur le résultat. Il y a une notion d’efficacité qui est tout le temps présente. Ça introduit une pression extrêmement élevée, car non seulement il faut trouver les fonds pour la recherche mais il faut aussi produire. Tout cela a des avantages mais aussi des revers. L’un de revers c’est que le temps de réflexion devient extrêmement court. Il faut faire des projets à court-terme puisqu’on ne peut pas se lancer dans quelque chose qui ne produit pas rapidement. Mon idée quand je suis arrivé en Europe c’était de me dire qu’on était à un stade différent, qu’on pouvait se permettre d’avoir un temps de réflexion plus long, d’avoir une productivité moins élevée mais de viser quelque chose qui a une portée plus longue. J’ai de moins en moins cette vision. C’est peut-être ça qui m’a permis de proposer cette hypothèse de la navette lactate. Tout le travail qui a dû être fait derrière pour faire maturer l’hypothèse, pour reproduire les expériences, et qui nous a permis de publier dans des grands journaux, s’est étalé sur des dizaines d’années, ce qui n’aurait peut-être pas été possible dans un autre contexte. Par contre l’Europe est rattrapée par le phénomène en l’Amérique du Nord d’efficacité, productivité et rentabilité qui fait qu’on peut se lancer de moins en moins dans l’expérimentation à long terme. On a de moins en moins de temps et on ne peut pas se permettre d’avoir un projet qui met 4 à 8 ans avant de produire ses premiers effets. Il faut s’adapter à cette nouvelle manière de fonctionner. Mais je la déplore un peu. Il faut avoir le meilleur de deux mondes. C’est ce que je déplorais du côté Européen. Je trouvais qu’il y avait beaucoup de pertes et de gaspillage, et pas assez d’efficacité. Maintenant on est en train de gagner en efficacité mais on perd en réflexion à long terme.
JGR : Que diriez-vous aux jeunes chercheurs pour les encourager à faire de la recherche ?
LP : Ma réponse ne va peut-être pas vous plaire. Il y a beaucoup d’appelés et peu d’élus. Si tu hésites ou si tu ne sais pas, oublie. Si tu commences à te mettre en doute et à te dire que ce n’est pas ta place ou tu n’as pas envie de faire les efforts, ce n’est peut-être pas pour toi. Il faut que ce soit une passion. Il faut être convaincu que c’est ce qui te motive, ce qui fait que tu te lèves le matin, ce qui fait que tu as envie de revenir même si ça ne fonctionne pas, même si tu es découragé. Quand tu es vraiment convaincu que c’est ce que tu veux faire, vas-y, tiens jusqu’au bout. Mais les conditions sont tellement difficiles et il y a tellement peu de récompense que ça ne sert à rien de se lancer dans ce genre de carrière si on n’en est pas complétement sûr. Il faut être bien conscient de la réalité des choses et je ne veux pas vendre du rêve. Ensuite ce qu’il faut c’est trouver des mentors, des gens vous encadrent et vous aident sur lesquels vous pouvez vous appuyer pour franchir les étapes les plus difficiles. La recherche c’est un domaine de réseau, il faut connaître des gens qui peuvent vous aider, c’est un système où il faut établir son propre réseau.
JGR : Avez-vous un livre scientifique à recommander ?
LP : Je vais vous recommander un livre intitulé Discovering, écrit par Robert Scott Root-Bernstein. Il m’a été offert par une amie qui faisait sa thèse, et elle me l’a offert au moment où je défendais la mienne avant de partir en post-doc. Le livre est un essai épistémologique sur ce qui fait que certains scientifiques font des découvertes et pas d’autres. Quel est le rôle de l’éducation, de la manière d’être formé, ou de l’approche de la science, dans la réussite ? Il y avait un chapitre qui était consacré à la filiation. Quand vous regardez tous les prix Nobels, il y a souvent des filiations. Ce sont des gens qui viennent du même labo au départ qui ont transmis son savoir-faire à d’autres, et encore à d’autres et ainsi de suite. L’idée c’est qu’il y a une certaine manière de concevoir la recherche scientifique. Et comme cette vision est transmise de génération en génération parce que ce sont des gens qui sont passés par le même labo, ça les prédispose à avoir plus de chances à faire une découverte importante. Ou par exemple il explique que parmi les prix Nobel il y avait énormément des gens qui avaient d’autres passions. Il y a beaucoup de musiciens, par exemple. C’était mon livre de chevet pendant très longtemps.
JGR : Est-ce que vous avez un message à passer aux jeunes scientifiques ?
LP : Ce qui est important est à mon avis c’est de toujours se faire plaisir. La carrière scientifique est difficile. Ça c’est une chose : n’attendez jamais de récompense de votre entourage, de votre milieu académique, de votre hiérarchie. Votre récompense doit venir du plaisir que vous avez à faire ce que vous faites. Ça a été mon leitmotiv depuis le début. J’avais espéré pendant longtemps qu’à un moment donné il y aurait une reconnaissance ou considération de la part de mes collègues ou de l’investissement et en fait on se rend compte que ce n’est pas vraiment comme ça que ça se passe. Et ça serait dommage de sacrifier toute sa carrière à essayer d’obtenir cette reconnaissance sachant que ça ne va peut-être jamais arriver, et que vous vous êtes vraiment sacrifié et avez passé un temps fou et vous ne vous êtes pas vraiment fait plaisir. L’idée c’est de se faire plaisir dans la recherche et de faire vraiment ce qui vous intéresse et non pas le faire parce que d’autres vous demandent de le faire ou parce que vous voulez vous plier aux agents qui financent la recherche. Poursuivez vos intérêts, ce qui vous motive, ce que vous avez envie de faire.
