Nuestro cerebro representa solo un 2% de nuestro peso. Sin embargo, paradójicamente consume el 20% de nuestra energía disponible. Así que es un órgano relativamente pequeño pero muy caro energéticamente. El cerebro es un poco torpe para almacenar la energía, así que la que usa se encuentra circulando en los vasos sanguíneos (la glucosa que obtenemos mediante la alimentación) y necesita un riego constante. La mayoría de esta energía es consumida por las neuronas. Esto resulta sorprendente por una razón muy simple: las neuronas no tienen un acceso privilegiado a la glucosa de la sangre, puesto que hay una barrera de astrocitos que las separan. Es decir, que las neuronas están hambrientas de glucosa, pero para obtenerla necesitan comunicarse con los astrocitos para que les envíen la energía que necesitan para poder funcionar con normalidad. Esto es básicamente lo que propone la teoría de la lanzadera de lactato. ¿Quién mejor para entenderla que Luc Pellerin, uno de sus padres?
Luc estudió en Canadá. Se doctoró en bioquímica en la Universidad McGill, especializándose en neuroquímica. Hizo un postdoc en la Universidad de Lausana (Suiza), en el departamento de fisiología. Luego se incorporó al laboratorio de Pierre Magistretti, donde fue ascendiendo poco a poco. Posteriormente pasó a ser profesor adjunto, finalmente profesor asociado y director del departamento de Fisiología. Hace dos años aceptó un puesto de profesor de bioquímica y biología molecular en la Universidad de Poitiers. Y próximamente pasará a ser director de la unidad U1313 del INSERM, donde estudiará las interacciones metabólicas en los trasplantes.
Juan García Ruiz: El cerebro consume gran parte de nuestra energía disponible. ¿Cómo se las apaña para obtenerla?
Luc Pellerin: La versión clásica desde los años 50 resulta de los trabajos de Henry McIlwain, quien demostró que aparte de la glucosa había muy pocos sustratos energéticos que pudieran alimentar la actividad cerebral. Desde entonces, han surgido varias excepciones. Se ha demostrado que el lactato sirve como sustrato energético complementario a la glucosa en ciertas situaciones. Por ejemplo, inmediatamente después del nacimiento, durante el ejercicio intenso, durante el ayuno prolongado o en situaciones patológicas como la diabetes. La glucosa en sí misma sigue siendo el sustrato principal, pero la idea que empieza a surgir es que no siempre es utilizada directamente como fuente de energía, sino que hay intercambios metabólicos entre las células del cerebro. Esta nueva hipótesis se ha denominado lanzadera de lactato (N. del A.: en inglés lactate shuttle) y describe cómo algunos tipos de células, como los astrocitos, convierten la glucosa en lactato, que es a su vez transferido a otros tipos de células como las neuronas, capaces de utilizarlo como sustrato energético complementario.
JGR: ¿Cuál es la proporción de glucosa y lactato utilizada por las neuronas como fuente de energía?
LP: La respuesta aún no está clara. Las primeras estimaciones sugerían que las neuronas consumían principalmente glucosa y relativamente poco lactato. Experimentos posteriores in vitro sugieren que cuando a una neurona se le presenta lactato y glucosa al mismo tiempo, alrededor del 75% de la producción de ATP durante la fosforilación oxidativa proviene del lactato y el 25% de la glucosa. Pero esto es en condiciones basales e in vitro. Durante la activación se produce un aumento del consumo de glucosa en los astrocitos, mucho menor en las neuronas. Esto apunta a que cuando las necesidades energéticas son mayores, es probable que las neuronas utilicen preferentemente el lactato. Cuando observamos la distribución del consumo de energía por los diferentes tipos de células, las neuronas consumen aproximadamente la mitad de la glucosa disponible, lo que no se corresponde con sus elevadas necesidades energéticas. Esto sugiere que lo que se necesita para llenar la porción de energía que falta debe provenir de otro sustrato como el lactato. Una pregunta que surge es ¿qué pasa con esta glucosa consumida? ¿Se dedica por completo a apoyar la actividad energética o hay otras funciones? Y aquí también hay pruebas que sugieren que parte de la glucosa consumida no se oxida en la fosforilación oxidativa, sino que pasa por la vía de las pentosas para regenerar NADPH.
JGR: ¿Cómo explicaría desde un punto de vista adaptativo que las neuronas necesiten pasar por los astrocitos para acceder a la energía? ¿No sería mucho más simple que accedieran a ella directamente?
LP: Esta pregunta surgió relativamente pronto cuando se propuso la hipótesis de la lanzadera de lactato. La idea de que las neuronas accedían a la glucosa del espacio extracelular era sencilla, por lo que nos acostumbramos a pensar que era así. ¿Por qué molestarse en tener un intermediario como el astrocito si la neurona puede extraer la glucosa directamente? Pero si consideramos que la glucosa puede utilizarse para otras cosas y la energía es obtenida por otros medios, esto supone que no dependemos de un único sustrato para todo. En este caso, el lactato podría utilizarse para producir energía, mientras que la glucosa podría utilizarse para regenerar NADPH o sintetizar neurotransmisores. La ventaja es que las funciones se disocian y no se depende únicamente de una molécula. También hay ventajas desde el punto de vista metabólico. El lactato se convierte en piruvato y luego pasa directamente al ciclo de Krebs para producir ATP. En este caso la neurona no tiene que hacer ninguna inversión metabólica antes de pasar al ciclo de Krebs para producir energía. El primer paso en la utilización de la glucosa es la fosforilación que da lugar a glucosa-6-fosfato. Esto está mediado por una hexoquinasa que requiere ATP. Así que para recuperar energía a partir de la glucosa, la neurona tiene que invertir energía, lo que supone un problema si ya se encuentra un estado de necesidad de energía.
El segundo problema es que la glucosa tiene que pasar por la glucólisis antes de entrar en el ciclo de Krebs. Y la glucólisis no es una fuente muy rica de ATP. Por ello, antes de llegar a la fase en la que podemos producir mucha energía (el ciclo de Krebs) hay un gran número de etapas (lo que supone también una gran inversión de tiempo) que lo hace menos eficiente. De ahí la ventaja de disponer de una fuente de energía más rápida y que no requiere una inversión inicial de energía. Además, el astrocito parece estar más preparado para la producción de lactato, mientras que la expresión genética de la neurona está más orientada a la oxidación (al uso de la energía). La expresión de proteínas sugiere que la conexión entre ambos procesos resulta ventajosa. Delegar en el astrocito el metabolismo de la glucosa parece beneficiar a la neurona, permitiéndole consagrarse a otras funciones.
JGR: ¿Hasta qué punto la comunidad científica acepta la teoría de la lanzadera de lactato?
LP: Cuando propusimos esta hipótesis hace 25 años, recibimos una acogida muy fría porque íbamos en contra del dogma. Hubo controversias violentas, como ocurre con cualquier hipótesis emergente. Hay que aportar nuevos argumentos y producir nuevos datos. Con el tiempo más y más científicos empezaron a aceptarla. Pero siempre quedaba un pequeño núcleo de resistencia, de personas que no aceptaban la hipótesis e intentaban aportar argumentos para desestabilizarla. Considero que es una minoría. Creo que para la mayoría de las personas, ya sea en el campo del metabolismo o en el de la neuroimagen, esta hipótesis es capaz de explicar un número considerable de fenómenos. Pero el cuestionamiento que se le hace es algo positivo, ya que nos empuja a ir más allá, a buscar nuevas pruebas que nos permiten comprender mejor el fenómeno. La cuestión es siempre la misma: no se trata de averiguar si la lanzadera de lactato existe o no, sino de saber qué ocurre realmente, de comprender cómo el cerebro usa la energía. Por el momento parece que va en la dirección de la lanzadera de lactato, pero esta teoría podría cambiar.
JGR: ¿Qué investiga actualmente?
LP: Recientemente hemos publicado un artículo en la revista PNS en el que aportamos evidencia de que los transportadores que permiten el transporte de lactato desde el astrocito a la neurona, cuando se desactivan selectivamente (en el astrocito o en la neurona) interfieren tanto en las respuestas metabólicas cerebrales como en el comportamiento (con el aprendizaje y la memoria). Así que este fenómeno parece esencial para funciones cerebrales específicas. Al principio se pensaba que la glucosa desempeñaba un papel clave, ahora se cree que es el lactato. El siguiente paso es preguntarse cuál es entonces el papel de la glucosa. Utilizando el mismo enfoque que utilizamos para el lactato, estudiaremos qué ocurre si invalidamos los transportadores de glucosa, por ejemplo, en las neuronas. ¿Tendríamos el mismo efecto que si invalidáramos los transportadores de lactato? Probablemente ambos sustratos (lactato y glucosa) son esenciales pero desempeñan papeles diferentes.
JGR: ¿Qué enfoque utiliza en su investigación?
LP: Hasta ahora hemos utilizado dos enfoques genéticos. Hemos empleado vectores virales para reducir la expresión de los transportadores de lactato en ratas, y también hemos trabajado con ratones transgénicos en los que hemos eliminado selectivamente estos transportadores. Además hacemos estudios comportamentales, neuroimagen, y electrofisiología con Aude Panatier.
JGR: ¿Qué es lo que aún no sabemos?
LP: Hay un tema que sigue sin estar claro. Sabemos que el lactato es un buen sustrato energético neuronal. Es captado por las neuronas a través de un transportador llamado transportador de monocarboxilato tipo 2 (MCT-2), que se expresa en la superficie de la membrana plasmática. Según se ha demostrado el MCT-2 también se encuentra en las sinapsis, concretamente en el componente postsináptico. Esto en sí ya resulta curioso: tratándose del transportador de un sustrato energético, ¿por qué se encuentra allí? ¿Existe una necesidad de energía específica al nivel de la sinapsis?
En segundo lugar, se ha demostrado que este transportador puede asociarse con los receptores glutamatérgicos AMPA (con las subunidades GluA2) en la membrana postsináptica. Esto plantea otra pregunta: además de ser un transportador de energía, ¿puede regular la transmisión sináptica? ¿Están estas dos funciones vinculadas? Hay otras cuestiones sin resolver. Por ejemplo, ¿qué regula la expresión de los transportadores de lactato en los astrocitos? Esto ya se ha estudiado en las neuronas, en las que se regula de forma traslacional mediante factores tróficos como el BDNF (N. del A.: siglas de factor neurotrófico derivado del cerebro, del inglés brain-derived neurotrophic factor). Pero en el astrocito no se ha investigado. ¿La expresión se relaciona con la plasticidad sináptica? ¿Cuáles son las señales que intervienen? Como ves aún existen muchas incógnitas. Y lo ideal sería poder trasladar todo esto a los humanos, buscar posibles enfoques terapéuticos.
JGR: ¿Qué le llevó a dedicarse a la investigación?
LP: La investigación me interesa desde que era muy joven, desde que tenía unos doce años. Y no porque hubiera investigadores en mi entorno familiar. Siempre me atrajo la idea de explorar algo que no se conoce. Rápidamente me orienté hacia la ciencia, y cuando llegó el momento de elegir en la universidad, me decanté por la bioquímica. Lo realmente atractivo para mí era investigar lo desconocido y pensar que tal vez aportaría alguna respuesta.
JGR: ¿Qué le han enseñado sus años de experiencia en la investigación?
LP: La formación científica da una visión newtoniana de las cosas: existen reglas y leyes, y aplicándolas se hacen descubrimientos. Con la experiencia me he dado cuenta de que, aunque esto es muy útil, al final el mundo no es tan predecible y que hay una parte de imponderable, de imaginación, algo que apela más a la intuición y al sentido creativo. He aprendido a desarrollar estos aspectos y a no limitarme a lo puramente racional, sino a dejar lugar a la imaginación, a la libertad de pensamiento. A veces las soluciones a los problemas no emergen de un enfoque puramente racional porque hay muchos parámetros que no controlamos.
También me he dado cuenta de que hay múltiples formas de ver el mundo y de que todas ellas pueden contribuir a nuestra comprensión. Voy a contarle una pequeña anécdota. Cuando empecé mi posdoctorado, trabajé con un doctorando de origen chino. Me resultaba muy difícil entender su razonamiento, pero al final siempre llegábamos a la misma conclusión. Su forma de enfocar las cosas era completamente diferente, pero siempre llegábamos al mismo resultado. Hay que tener en cuenta todo esto. A veces, sólo con puntos de vista diferentes se puede encontrar la solución a un problema que no es posible resolver con nuestra propia forma de ver las cosas. Intento promover esta visión en mi equipo, que cuenta con personas de orígenes muy diferentes para evitar el in-breeding que hace que todos piensen de la misma forma.
JGR: ¿Cómo ve la investigación en Europa en comparación con Estados Unidos y Canadá?
LP: En Canadá, la dimensión de la investigación sigue siendo relativamente pequeña en comparación con la de Estados Unidos. Así que siempre tenemos los ojos puestos en lo que ocurre en Estados Unidos. Pero yo hice mi tesis en Montreal, en una universidad de habla inglesa, y era como una continuidad de lo que ocurría en Estados Unidos. Por eso cuando hablo de investigación norteamericana, realmente no diferencio entre la cultura canadiense y la estadounidense. Pero sí que hay una gran diferencia entre la norteamericana y la europea, que además me llevó a hacer mi postdoctorado en Europa. En Norteamérica, la investigación está muy orientada a los resultados. La noción de eficiencia está siempre presente. Esto introduce una presión extremadamente alta, porque no sólo hay que encontrar los fondos para la investigación, sino que también hay que producir. Aunque tiene sus ventajas, no hay que olvidar sus inconvenientes. Uno de ellos es que el tiempo de reflexión se acorta demasiado. Se idean estrategias a corto plazo para evitar iniciar proyectos que no producen resultados rápidamente. Cuando llegué a Europa hace 25 años veía algo diferente. Disponía de periodos de reflexión más largos, y aunque la productividad era más baja podía aspirar a tener un mayor alcance. Esta visión de Europa está desapareciendo poco a poco. Pero esa visión es tal vez lo que me permitió proponer la hipótesis de la lanzadera de lactato. Todo el trabajo necesario para desarrollar la hipótesis y reproducir los experimentos, y que nos permitió publicar en las principales revistas, se extendió durante décadas. Esto no habría sido posible en otro contexto. El fenómeno norteamericano de la eficiencia, productividad y rentabilidad está llegando a Europa, lo que significa que la investigación a largo plazo está desapareciendo. Cada vez tenemos menos tiempo, y no podemos permitirnos un proyecto que tarde de 4 a 8 años en producir sus primeros resultados. Tenemos que adaptarnos a esta nueva forma de trabajar, pero lo deploro un poco. Lo ideal sería quedarse con lo mejor de ambos mundos. Lo que no me gustaba de Europa era que había mucho despilfarro y poca eficacia. Ahora ganamos en eficiencia pero perdemos en pensamiento a largo plazo.
JGR: ¿Qué le diría a los jóvenes investigadores para animarlos a investigar?
LP: Quizá no te guste mi respuesta. En la investigación muchos jóvenes son solicitados, pero finalmente muy pocos son elegidos. Si no lo tienes claro, quizá es mejor que lo olvides. Si empiezas a dudar de ti mismo, crees que no te corresponde o no estás preparado para hacer el esfuerzo, quizá no sea para ti. Tiene que ser una pasión. Tienes que estar convencido de que esto es lo que te motiva, lo que te hace levantarte por la mañana, lo que te hace querer volver al laboratorio aunque a veces te desanimes. Cuando estés realmente convencido de que esto es lo que quieres hacer, a por ello. Pero las condiciones son tan difíciles y las recompensas tan escasas que no tiene sentido dedicarse a este tipo de carrera si no se está completamente seguro. Hay que ser consciente de la realidad de las cosas y no quiero venderle a nadie la moto. Cuando lo tienes claro, lo que necesitas es encontrar mentores, personas que te apoyen y que puedan ayudarte en las etapas más difíciles. La investigación es un campo interconectado, un sistema en el que necesitas construir tu propia red.
JGR: ¿Nos recomienda una lectura científica que le haya marcado?
LP: Le voy a recomendar un libro titulado Discovering, escrito por Robert Scott Root-Bernstein. Me lo regaló una amiga que estaba haciendo su tesis cuando yo estaba defendiendo la mía, justo antes de hacer mi postdoctorado. Es un ensayo epistemológico sobre lo que hace que algunos científicos hagan descubrimientos y otros no. ¿Cuál es el papel de la educación, la manera de formarse o el enfoque de la ciencia, en el éxito? Había un capítulo sobre la filiación. Si te fijas en los ganadores de los Premios Nobel, a menudo hay conexiones. Las personas que proceden del mismo laboratorio transmiten sus conocimientos a otros, y luego a otros, y así sucesivamente. La idea es que hay una determinada manera de concebir la investigación científica. Y como esta visión se transmite de generación en generación porque son personas que han pasado por el mismo laboratorio, esto les predispone a tener una mayor probabilidad de hacer un descubrimiento importante. También explica que entre los premios Nobel, muchas personas tenían otras pasiones además de la ciencia. Por ejemplo, hay muchos músicos.
JGR: ¿Le gustaría compartir un mensaje con los lectores?
LP: Lo importante, en mi opinión, es disfrutar la ciencia en todo momento. Es una carrera difícil. No esperes reconocimiento de tu entorno, de tu ambiente académico, de tu jerarquía. Tu recompensa debe provenir del placer que obtienes haciendo lo que haces. Este ha sido mi leitmotiv desde el principio. Llevaba mucho tiempo esperando que en algún momento hubiera un reconocimiento por parte de mis colegas, pero me di cuenta de que no funciona así. Sería una pena sacrificar toda tu carrera tratando de conseguir este prestigio, sabiendo que puede que nunca ocurra, y que realmente te has sacrificado y has dedicado mucho tiempo y no has disfrutado realmente. La idea es que hay que divertirse investigando, hacer realmente lo que te interesa, y no hacerlo porque otros te lo piden o porque quieres complacer a los que te financian. Persigue tus intereses, persigue lo que te motiva.
