La herencia que se arrastra

Darwin suele ser considerado el padre de la evolución. En la escuela aprendemos que Darwin dio en el clavo con su teoría de la evolución, mientras que Lamarck estaba claramente equivocado al proponer que las especies podían heredar caracteres adquiridos. Ya sabes, la historia de las jirafas que estiran el cuello para alcanzar las hojas de los árboles altos, y que luego transmiten ese cuello más largo a su descendencia. Así que, según lo que aprendemos, Darwin es un genio y Lamarck un ignorante. ¿Qué hay de cierto en todo esto? 

La realidad es que ambos fueron brillantes. Y este tema merece un poco de justicia histórica: Lamarck no fue el único que propuso la herencia de los caracteres adquiridos, sino que era una suposición compartida en su época. Él la mencionó en su obra, pero no era una idea distintiva de su teoría, ni creía en ella más que el propio Darwin. Por tanto, hacer una distinción tajante entre ambos no tiene mucho sentido, ya que los dos aceptaban esa idea. La verdadera diferencia es que Darwin hizo aportaciones fundamentales con sus conceptos de selección natural, variación y adaptación a las presiones del entorno. Pero Lamarck también tuvo ideas muy importantes, como la transformación gradual de las especies y la influencia del ambiente en la forma de los organismos. 

Entonces, ¿por qué seguimos asociando a Lamarck con la herencia de los caracteres adquiridos? Los seguidores de Darwin posteriores (los neodarwinistas de los siglos XIX y XX) quisieron diferenciar sus nuevas teorías basadas en la selección, de las viejas ideas de la llamada “herencia blanda”. Necesitaban a alguien que representara esa forma de pensar anticuada, y Lamarck encajaba perfectamente en ese papel. Así surgió la etiqueta “lamarckiano”, que se usa para referirse a todo lo relacionado con la herencia de los caracteres adquiridos. 

Pero dejando a Darwin y Lamarck a un lado por un momento… ¿y si la idea de la herencia de los caracteres adquiridos no fuera del todo errónea? Los biólogos de hoy en día, especialmente los que estudian la epigenética, están descubriendo que el entorno puede influir en la herencia. A esto se le llama herencia transgeneracional. Para contaros más sobre esto, hablé con uno de los investigadores líderes en este campo, el profesor Oded Rechavi, de la Universidad de Tel Aviv. Desde hace diez años, su laboratorio en el Departamento de Neurobiología desafía uno de los dogmas centrales de la biología, mostrando que los rasgos adquiridos pueden heredarse a través de mecanismos que implican pequeñas moléculas de ARN. Ha recibido varios reconocimientos importantes, entre ellos el Schmidt Science Polymath Award, el Blavatnik Award, el Kadar Award, el Krill Wolf Award, los premios Alon y F.I.R.S.T (Bikura) y la Gross Lipper Fellowship. 

Juan García Ruiz: ¿En qué consiste tu investigación? 

Oded Rechavi: Estudiamos muchas cosas distintas, pero nuestro foco principal está en la herencia epigenética transgeneracional, que es un tipo de herencia que ocurre independientemente de cambios en la secuencia del ADN. La mayoría de la gente conoce el ADN como el material que porta la información hereditaria, pero en algunos organismos la herencia también puede implicar otras moléculas, como el ARN. Este tipo de herencia sigue reglas distintas a las de la herencia basada en ADN y permite fenómenos sorprendentes, siendo el más interesante la herencia de los caracteres adquiridos. En otras palabras, cambios que ocurren durante la vida de un individuo pueden transmitirse a las siguientes generaciones. 

JGR: ¿Y esto está relacionado de alguna forma con la epigenética? 

OR: La gente usa la palabra epigenética de muchas maneras diferentes. Personalmente, la defino como cualquier tipo de herencia que ocurre entre divisiones celulares o entre generaciones sin que haya cambios en la secuencia del ADN. Hay varios mecanismos que lo hacen posible: modificaciones químicas del ADN, cambios en la estructura de la cromatina (como la metilación de histonas), o la herencia a través de moléculas de ARN. Algunos incluso incluyen a los priones cuando hablan de epigenética. 

JGR: ¿Puedes explicar un poco más en detalle en qué consiste esta epigenética basada en el ARN?  

OR: Primero, una aclaración importante: todo lo que describo se basa en nuestros estudios con unos gusanos muy simples llamados C. elegans. El tiempo dirá si esto también se cumple en otros organismos. Esperamos que sí, pero aún no lo sabemos con certeza. 

En estos gusanos, se identificó un mecanismo llamado interferencia por ARN (RNA interference o RNAi), mediante el cual pequeñas moléculas de ARN regulan la expresión génica silenciando genes específicos. Resultó que este mecanismo está conservado en otros organismos, incluidos los humanos. Así que cuando hablo de herencia mediada por ARN, me refiero a moléculas de ARN que pueden regular la expresión génica también en las siguientes generaciones, a través de este mismo proceso. 

Para que las moléculas sean heredables, necesitan una forma de multiplicarse. El ADN puede replicarse porque cada hebra sirve como molde para crear su complementaria, y así se transmite la información genética. En el caso del ARN, existen enzimas llamadas ARN polimerasas dependientes de ARN, que usan el propio ARN como molde para producir más ARN. Sin esta amplificación, la señal del ARN se iría desvaneciendo con el tiempo, haciéndose más débil en cada generación. Pero lo que observamos es que estas respuestas mediadas por ARN pueden persistir durante múltiples generaciones. 

JGR: ¿Significa esto que la producción de esas moléculas de ARN en los ancestros tiene que ocurrir en las células sexuales para poder transmitirse a las siguientes generaciones? 

OR: Lo interesante, y una de las razones por las que los pequeños ARN son tan fascinantes, es que en C. elegans (y en algunos otros organismos) estas moléculas pueden moverse entre células (Chen & Rechavi, 2021). Pueden viajar desde células somáticas hacia las células germinales que darán origen a la siguiente generación. Así que los pequeños ARN pueden producirse en cualquier tejido, llegar a la línea germinal, y ser transmitidos.  

JGR: ¿Durante cuántas generaciones puede transmitirse la información basada en ARN? 

OR: Cuando los gusanos se exponen a distintos tipos de estrés, pueden observarse respuestas transmitidas epigenéticamente que persisten entre 3 y 5 generaciones a nivel poblacional. Sin embargo, a nivel individual, algunos gusanos pueden mantener esta información durante cientos de generaciones. Hemos identificado genes que regulan cuánto tiempo duran estas respuestas heredadas: los llamamos motek (siglas de MOdified Transgenerational Epigenetic Kinetics). En los mutantes que tienen defectos en los genes motek, observamos que, a nivel poblacional, todos heredan ARN durante cientos de generaciones. Son genes que codifican proteínas que actúan como un reloj, limitando cuánto tiempo persiste la herencia. 

La idea detrás de los genes motek es que los gusanos parecen “tener la expectativa” de que su descendencia viva en un entorno similar, pero no para siempre. En general, si mantienes a los gusanos en el mismo ambiente durante varias generaciones, la respuesta heredada tiende a durar más. 

JGR: A nivel individual, ¿cómo pueden los gusanos “decidir” qué se convierte en una respuesta transgeneracional adaptativa? ¿Cómo se asegura que el ARN se produzca de manera que sea lo suficientemente estable como para transmitirse a la descendencia? 

OR: Hay varias posibilidades sobre cuándo una respuesta transgeneracional puede ser realmente adaptativa. Si el ambiente que experimentan los padres coincide con el que vivirán sus crías, entonces la respuesta heredada es claramente beneficiosa. Pero también hay casos en los que la respuesta parental resulta desventajosa para la siguiente generación, precisamente porque los entornos no coinciden. 

Para entenderlo mejor, hicimos experimentos evolutivos en el laboratorio. Descubrimos que cuando los gusanos se crían a altas temperaturas, esto cambia el conjunto de pequeños ARN (sRNA) en su esperma y perjudica la función espermática de su descendencia. Como estos gusanos son hermafroditas (producen tanto esperma como óvulos), tener esperma defectuoso significa que no pueden autofertilizarse. En respuesta, secretan una hormona que atrae a los machos, lo que los lleva a aparearse con otros (Toker et al., 2022). 

El apareamiento con otros gusanos incrementa la variabilidad genética, ya que mezcla los genomas. Una vez que eso ocurre, el cambio genético resultante queda codificado en el ADN, una modificación mucho más estable y duradera. Así que este es un ejemplo de cómo las respuestas transgeneracionales a corto plazo, mediadas por ARN, pueden conducir a cambios evolutivos más permanentes, incluso en solo unas pocas generaciones. 

JGR: He visto que has estudiado la herencia transgeneracional en contextos aversivos, como la inanición o las respuestas antivirales. ¿Se ha observado este mecanismo también en rasgos que no supongan un desafío para el individuo y no sean protectores en sí mismos, pero que de algún modo supongan una ventaja? 

OR: Hay un estudio muy interesante que muestra que se puede “enseñar” a un gusano a preferir un determinado olor, y que esa preferencia puede transmitirse a la siguiente generación. Ese trabajo se publicó antes de que empezara a estudiarse la herencia mediada por pequeños ARN. Es posible que un mecanismo similar esté involucrado aquí, pero todavía hay que estudiarlo en detalle. 

JGR: ¿Cuáles han sido tus principales hallazgos en el campo de la transmisión transgeneracional? 

OR: Durante mi posdoctorado, demostré que los gusanos producen respuestas transgeneracionales cuando se exponen a virus. Fue la primera vez que se secuenciaron pequeños ARN heredados, y también la primera vez que se mostró que las ARN polimerasas dependientes de ARN (las enzimas que amplifican los pequeños ARN) participan en la herencia mediada por ARN. Ya se sabía que esas enzimas amplificaban ARN, pero no que tuvieran un papel en la herencia. Más tarde, también mostramos por primera vez que exponer a los gusanos a entornos hostiles puede provocar cambios transgeneracionales en la fisiología de su descendencia. 

Además, descubrimos los genes que controlan cuánto tiempo duran estos efectos heredados: los genes motek (Houri-Ze’evi et al., 2016). Encontramos que existen reglas específicas que determinan cómo se transmiten estas respuestas a lo largo de las generaciones y entre diferentes linajes de gusanos, lo que explica por qué algunos heredan muchos pequeños ARN y otros no. 

Más recientemente, hemos mostrado que es suficiente producir pequeños ARN en el cerebro de un gusano para generar cambios transgeneracionales (Posner et al., 2019). Esto abre la posibilidad de que la actividad cerebral pueda influir en la siguiente generación, algo que nunca se había demostrado antes. Cuando modificamos los niveles de pequeños ARN específicamente en el cerebro, no solo se altera la herencia de ARN, sino también el comportamiento de la descendencia. Por ejemplo, cambiando la producción de estas moléculas en el cerebro parental modifica la eficiencia con la que sus descendientes buscan alimento. 

Por último, mencionaría el experimento evolutivo del que hablaba antes: cuando los gusanos se crían a altas temperaturas, esto cambia su comportamiento en las siguientes generaciones en cuanto a si deciden o no aparearse. Esto tiene consecuencias evolutivas directas, ya que aumenta la diversidad genética. 

JGR: Tengo una pregunta provocadora: ¿por qué estudiar la fisiología de los gusanos podría ser importante para la sociedad? 

OR: Me interesan mucho estos animales, pero no porque sea zoólogo. Ten en cuenta que, numéricamente, cuatro de cada cinco animales del planeta son gusanos. Así que llegar a entender algo fundamental en los gusanos significa entender algo sobre la vida en general. Incluso si todos nuestros hallazgos fueran ciertos solo en el caso de los gusanos yo me daría por satisfecho. Pero, por supuesto, sería aún más feliz si también se aplicaran a otros organismos, incluidos los humanos. Eso es algo que todavía no sabemos. 

Si este tipo de herencia también ocurre en humanos, las implicaciones serían enormes. Significaría que, al hablar de herencia, no deberíamos limitarnos a las secuencias de ADN, sino que deberíamos incluir el ARN. 

Más allá de eso, nuestra investigación se basa principalmente en la curiosidad. Tratamos de desafiar distintos dogmas, cosas que la gente da por imposibles. Por ejemplo, se creía que era imposible heredar rasgos adquiridos, y nuestras investigaciones muestran que eso no es del todo cierto. Así que también lo veo como un ejercicio de creatividad, o como una forma de replantear los límites de la biología. Por todo esto, creo que este tipo de trabajo tiene un valor enorme. 

JGR: ¿Cuáles son las fronteras del campo de la herencia transgeneracional? ¿Cuáles son las grandes incógnitas? 

OR: Las preguntas más importantes son: ¿afecta este tipo de herencia a la evolución de las especies? Y de ser así, ¿cómo? ¿Cuáles son las barreras para la herencia mediada por pequeños ARN? ¿Ocurre también en otros organismos? Y, de ser así, ¿funcionan mediante los mismos mecanismos? 

JGR: ¿Qué te llevó a investigar? 

OR: Ser científico es como trabajar en una especie de vacío legal. A menudo bromeamos sobre las desventajas de la academia, pero la verdad es que para mí tiene muchísimas ventajas. Podemos seguir nuestra curiosidad y tener un control directo sobre lo que hacemos. Podemos ser creativos, aunque esa creatividad tenga que ajustarse a ciertos límites. Nuestro entorno cambia constantemente, y trabajamos con gente inteligente y curiosa todo el rato. Organizamos nuestros propios horarios y disfrutamos de una libertad difícil de encontrar en otros trabajos. No creo que cambiara esta profesión por ninguna otra, salvo quizá ser jugador de la NBA. 

JGR: ¿Recuerdas algún consejo que hayas recibido a lo largo de tu carrera y te haya marcado? 

OR: En realidad, recuerdo más bien los malos consejos (se ríe). Los investigadores jóvenes tienden a ser demasiado cautelosos. No quieren contratar a demasiada gente ni asumir grandes riesgos al principio. Yo creo que eso es un error. El buen consejo que recibí fue: “lánzate desde el principio”. No esperes a estar súper bien establecido para arriesgarte. Nunca sabes qué va a funcionar. Incluso los proyectos que parecen seguros pueden fallar. Así que es mejor darlo todo desde el comienzo. Y esa energía y compromiso te darán la motivación para seguir. 

JGR: ¿Crees que algún día cambiará nuestra forma de publicar investigación científica? 

OR: Sí, lo creo. Creo que la situación actual es solo temporal, una breve fase en la larga historia de la publicación científica. De hecho, estoy construyendo una plataforma para cambiar esta situación que se llama q.e.d (qedscience.com) para hacer algo al respecto. Creo que este modelo en el que esperas años para la revisión por pares, solo para que te rechacen y tengas que empezar de nuevo, no durará para siempre. La plataforma q.e.d es una inteligencia artificial que te da el feedback que necesitas, y la hemos creado para acelerar la publicación y cambiar por completo el panorama de la edición académica. 

Creo que avanzaremos hacia la publicación de preprints, y que las revistas y los editores se encargarán más bien de revisar y mejorar los artículos, seleccionando los más interesantes y destacándolos. La plataforma q.e.d ofrecerá a los lectores otra dimensión, ayudándolos a comprender y evaluar críticamente lo que leen. Cada revista podría incluso desarrollar su propio enfoque. En el futuro, me imagino que los científicos simplemente subirán sus artículos en línea en el formato que deseen, y que la comunidad, en parte gracias a servicios críticos basados en IA, decidirá qué merece atención. 

JGR: ¿Tienes algún libro para recomendar? 

OR: Sí, unos cuantos. El primero no es un libro sobre ciencia exactamente, pero de alguna forma está relacionado con la herencia transgeneracional. Es un libro excelente titulado The Case of the Midwife Toad, de Arthur Koestler, sobre un científico bastante controvertido llamado Paul Kammerer. Otro que recomiendo mucho es The Common Thread, de John Sulston. Trata sobre la carrera por secuenciar el genoma humano, y es realmente fascinante. Y, por supuesto, el clásico What Is Life?, de Erwin Schrödinger. 

Referencias