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La necesidad de una ciencia panor谩mica

Juan Garc铆a Ruiz,聽
July 26th, 202213 min read 路
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El movimiento hippie que buscaba alterar la conciencia con drogas como el LSD y la marihuana coincidi贸 en el tiempo con el pico de investigaciones que trataron de entender sus efectos. El descubrimiento de los receptores implicados en el mecanismo de acci贸n del cannabis no s贸lo nos ayud贸 a entender c贸mo nos afectaba la marihuana, sino que tambi茅n nos llev贸 a descubrir un sistema de modulaci贸n nerviosa crucial implicado en m煤ltiples funciones fisiol贸gicas como el aprendizaje, la memoria, el sue帽o y la ingesta de alimentos. El sistema endocannabinoide incluye receptores como el CB1 (intenta recordarlo, ser谩 煤til en poco tiempo) y peque帽os l铆pidos sintetizados por nuestro sistema que son capaces de unirse a dicho receptor. Estos l铆pidos se conocen como endocannabinoides y son muy similares en estructura al tetrahidrocannabinol (THC), componente psicoactivo de la marihuana (Figura 1).

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Figura 1. Estructuras qu铆micas de los cannabinoides. Ex贸geno a la izquierda y end贸genos a la derecha.

Centr茅monos ahora en el sistema cannabinoide end贸geno, ese que funciona en nuestro sistema en condiciones fisiol贸gicas sin necesidad de cannabinoides ex贸genos como el THC. 驴C贸mo funcionan los endocannabinoides? Lo primero que tienes que saber es que los receptores CB1 no son los 煤nicos receptores cannabinoides que se expresan en el cerebro, pero s铆 son los m谩s numerosos. Est谩n repartidos por todas las regiones del cerebro, y dependiendo de su lugar de activaci贸n el resultado final puede variar (regulaci贸n de la ingesta de alimentos, del dolor, de la temperatura, etc.). Sin embargo, el mecanismo de acci贸n a nivel molecular sigue siendo el mismo. Te lo explico. Los receptores CB1 se encuentran a nivel presin谩ptico, en la membrana de una neurona A que se comunica con una neurona postsin谩ptica B envi谩ndole neurotransmisores. Cuando los neurotransmisores se liberan y se unen a los receptores de la neurona postsin谩ptica, 茅sta responder谩 abriendo o cerrando diferentes canales i贸nicos, por lo que su potencial el茅ctrico cambiar谩 y esto dar谩 lugar a otros efectos postsin谩pticos: desencadenamiento del potencial de acci贸n, env铆o de neurotransmisores a otras neuronas, cambios a nivel intracelular, etc. Entre los procesos celulares que pueden ocurrir en la neurona postsin谩ptica tras la uni贸n del neurotransmisor est谩 la liberaci贸n de endocannabinoides, que pueden volver a la neurona presin谩ptica. 驴Y qu茅 ocurre entonces? Cuando los endocannabinoides se unen a los receptores CB1 presin谩pticos, bloquean algunos canales de calcio dependientes del voltaje, reduciendo as铆 la entrada de calcio, etapa esencial en la liberaci贸n de neurotransmisores. Adem谩s, la uni贸n de los endocannabinoides con CB1 tambi茅n provoca un aumento de la salida de potasio a trav茅s de un canal conocido como GIRK (en ingl茅s G protein-coupled inward rectifier K+), por lo que la neurona se hiperpolariza y se reduce la probabilidad de que se produzcan potenciales de acci贸n espont谩neos. En resumen, la neurona A env铆a neurotransmisores a la neurona B, y la B responde envi谩ndole endocannabinoides para que se calme, para que sea menos excitable y le env铆e menos neurotransmisores. Este mecanismo de transmisi贸n retr贸grada ayuda a las neuronas a regular de forma precisa la cantidad de neurotransmisi贸n. Es una forma de afinar la comunicaci贸n entre las neuronas.

Ahora que entiendes los principios b谩sicos del sistema endocannabinoide, te gustar谩 saber que no se acaba aqu铆. Hay una infinidad de cosas interesantes que saber sobre este tema. Si quieres convertirte en un peque帽o experto en uno de los sistemas m谩s importantes de nuestro cerebro, deber铆as conocer a Giovanni Marsicano. Por suerte para ti, Giovanni ha accedido a concedernos una entrevista, as铆 que s贸lo tienes que seguir leyendo. Y no te preocupes, la parte molecular ha terminado.

Giovanni Marsicano es veterinario de formaci贸n. Sin embargo, se dio cuenta muy pronto de que quer铆a dedicarse a la investigaci贸n en lugar de seguir la v铆a cl铆nica. Trabaj贸 durante alg煤n tiempo con c茅lulas madre embrionarias en animales. M谩s tarde, empez贸 un doctorado en neurociencia en el laboratorio de gen茅tica y comportamiento del Instituto Max Planck de Psiquiatr铆a de M煤nich a mediados de los a帽os noventa. En este momento, la mutag茅nesis condicional estaba bastante de moda como herramienta para estudiar la cognici贸n. Su jefe en ese momento, Beat Lutz, le pidi贸 a Giovanni que eligiera un gen para estudiar su papel en el aprendizaje y la memoria. Pero la neurociencia era algo nuevo para 茅l, as铆 que tuvo que pasarse todo el verano leyendo art铆culos cient铆ficos para elegir un candidato adecuado. Todas los art铆culos entonces eran muy similares: se elimina el gen A, el aprendizaje y la memoria se ven afectados, publicaci贸n en la revista Nature; se elimina el gen B, la cognici贸n se ve afectada, publicaci贸n en la revista Science; etc. La mayor铆a de los trabajos publicados entonces consist铆an en la p茅rdida de funci贸n de genes que eran importantes para mantener la memoria, como aquellos que codifican las prote铆nas quinasas. Giovanni era consciente de eso, as铆 que empez贸 a preguntarse por los genes que funcionan en sentido contrario, es decir, que regulan la memoria disminuy茅ndola. Ten铆a dos candidatos: las fosfatasas (que trabajan en sentido contrario a las ya mencionadas quinasas) y los receptores de cannabinoides. Pens贸 que suprimiendo uno de esos genes se podr铆an mejorar las capacidades cognitivas de los ratones. La fosfatasa que le interesaba era la fosfatasa de la MAP quinasa (en ingl茅s MAP kinase phosphatase, MKP), y el candidato a receptor cannabinoide era la prote铆na CB1. 驴C贸mo hizo la elecci贸n final? Giovanni utiliz贸 un m茅todo de lo m谩s cient铆fico (n贸tese la iron铆a). Las matr铆culas de los coches en M煤nich tienen una 鈥淢鈥 que precede a otras dos letras. Se dijo a s铆 mismo que si ve铆a una matr铆cula con las letras MKP, elegir铆a la fosfatasa de la MAP quinasa. No vio ninguna matr铆cula as铆, y esto le convirti贸 en uno de los investigadores del sistema endocannabinoide m谩s importantes del mundo.

Juan Garc铆a Ruiz: Tu laboratorio es conocido internacionalmente por el estudio de los receptores cannabinoides. 驴Qu茅 son estos receptores, en pocas palabras?

Giovanni Marsicano: Son receptores con funciones moduladoras. Se podr铆a sobrevivir sin ellos pero son muy importantes para afinar las respuestas. Te pongo un ejemplo con una analog铆a. En los microscopios hay una ruedecilla m谩s gruesa que te permite modificar la profundidad en la que posicionas el foco de observaci贸n r谩pidamente pero con poca precisi贸n, y luego hay otra ruedecilla m谩s fina que te permite posicionar el foco exactamente en la capa de profundidad que deseas. Los receptores cannabinoides son como esta ruedecilla precisa y se encargan de afinar el funcionamiento global del cuerpo.

JGR: 驴Cu谩ndo aparecieron los receptores CB1 en la evoluci贸n?

GM: Lo que apareci贸 primero fueron los endocannabinoides, que son los l铆pidos que act煤an como ligandos de los receptores cannabinoides. Las primeras especies ya dispon铆an de estos ligandos pero no de sus receptores. Los receptores empiezan a aparecer con los reptiles. Existe la idea de que una de las principales funciones del sistema cannabinoide es favorecer la acumulaci贸n de energ铆a. La acumulaci贸n de energ铆a permite a las especies prepararse para afrontar un futuro incierto en el que la energ铆a podr铆a ser necesaria y su disponibilidad no est谩 garantizada. La grasa supone un gran salto en la especializaci贸n de la acumulaci贸n de energ铆a. El tejido adiposo ya est谩 presente en los reptiles. Y esto es realmente interesante: los receptores cannabinoides aparecen a la vez que el tejido adiposo y su capacidad espec铆fica de acumular energ铆a.

JGR: 驴Se expresan los receptores CB1 fuera del sistema nervioso?

GM: S铆. Se expresan en el tejido adiposo, el h铆gado, los pulmones, los ri帽ones, la piel, etc. Est谩n un poco en todas partes. En el cerebro, el receptor CB1 es el GPCR (N. del A.: receptor acoplado a la prote铆na G) m谩s abundante. Los niveles de CB1 son similares a los de los receptores NMDA y GABA-A. Hay quien propone la existencia de un gran sistema excitador que es el glutamato, uno inhibidor que es el GABA y uno modulador que es el endocannabinoide.

JGR: 驴Cu谩les son los principales descubrimientos sobre los receptores CB1 en los 煤ltimos tiempos?

GM: Benjamin Cravatt, profesor del Departamento de Qu铆mica del Instituto de Investigaci贸n Scripps de California, ha estado trabajando en l铆pidos de se帽alizaci贸n como los cannabinoides. Benjamin ha hecho grandes aportaciones al campo de los receptores cannabinoides: ha identificado las enzimas que intervienen en su s铆ntesis y su degradaci贸n, por ejemplo. Los CB1 son receptores lip铆dicos, y los l铆pidos son muy dif铆ciles de estudiar por razones t茅cnicas.

JGR: 驴Qu茅 tipo de preguntas intentas responder en tu laboratorio?

GM: Nuestro laboratorio sigue una l铆nea filos贸fica espec铆fica. El cerebro es una m谩quina compleja, redundante y muy conectada. Esto significa que si nos limitamos al cl谩sico enfoque cient铆fico, que es la especializaci贸n, corremos el riesgo de perder parte de la informaci贸n. Si se entra demasiado en los detalles, se pierde la idea global, esencial en este campo. Si tomamos una mosca y un humano, podemos observar que no hay enormes diferencias en las escalas m谩s peque帽as de funcionamiento. Las grandes diferencias surgen cuando se considera el panorama general, y por eso es tan importante encontrar un buen equilibrio en la especializaci贸n.

Lo bueno para nosotros es que estamos bastante especializados, ya que estudiamos s贸lo unas pocas prote铆nas, pero al mismo tiempo el receptor CB1 est谩 implicado en tantas cosas en el cerebro que vamos en muchas direcciones diferentes, por lo que mantenemos esa mentalidad de no olvidar la idea global. Por ejemplo, el CB1 tiene diferentes funciones en las neuronas, en los astrocitos y en la microgl铆a. As铆 que otra forma de verlo es que utilizamos el CB1 para entender la complejidad del cerebro.

JGR: Ahora que lo mencionas, 驴cu谩l es el papel de CB1 en los astrocitos?

GM: Los astrocitos son c茅lulas muy interesantes. Siempre se ha cre铆do que tienen funciones estructurales, de protecci贸n y de alimentaci贸n en el cerebro. Pero hace algunos a帽os los investigadores se dieron cuenta de que los astrocitos eran mucho m谩s que ayudantes pasivos de las neuronas. Surgi贸 la idea de la sinapsis tripartita que incluye una neurona presin谩ptica, una neurona postsin谩ptica y un astrocito que tambi茅n puede intervenir en la se帽alizaci贸n. Las neuronas liberan neurotransmisores que pueden unirse a los receptores del astrocito, y estas c茅lulas pueden responder liberando gliotransmisores como la D-serina. Los trabajos de Alfonso Araque fueron clave para entender que el CB1 se expresa en los astrocitos y es uno de los actores importantes en la sinapsis tripartita. Esto tuvo grandes implicaciones porque contribuy贸 a la idea de que los astrocitos no son pasivos y pueden estar en el origen del comportamiento a trav茅s de la interacci贸n con las neuronas.

JGR: 驴Cu谩l es el mecanismo de interacci贸n astrocito-neurona del que hablas?

GM: Uno de los efectos del receptor CB1 en los astrocitos es el aumento del calcio, y esto conduce a la liberaci贸n de gliotransmisores. Lo interesante es que ahora coexisten los dos mundos: el de los astrocitos como actores metab贸licos y el de los astrocitos como actores sin谩pticos. Estos dos mundos siempre han estado un poco desconectados, no se hablaban mucho entre s铆, 隆y esto es un error! Lo que estoy tratando de hacer en este momento es tener en cuenta todo esto y tratar de no excluir nada.

JGR: 驴Tu laboratorio ha hecho alg煤n descubrimiento del que te sientas especialmente orgulloso?

GM: S铆, el descubrimiento del receptor CB1 mitocondrial. Estoy orgulloso en el sentido de que fue muy dif铆cil de defender, y es un ejemplo de c贸mo la ciencia puede ser el resultado de la casualidad. Primero voy a dar un poco de contexto. El THC, componente psicoactivo de la marihuana, se descubri贸 en los a帽os cuarenta y se hizo muy famoso en los sesenta. Durante casi 20 a帽os no supimos c贸mo funcionaba. Si observas el ritmo de publicaci贸n relacionado con este tema, ves que hay un pico en 1964. Era muy guay en aquella 茅poca usar el THC en el laboratorio y decir que estudiabas los efectos de estar drogado. Algunas de las publicaciones que salieron apuntaban la existencia de un efecto mitocondrial del THC. Un poco m谩s tarde, en 1990 se descubri贸 el receptor del THC, que es un GPCR. Pero hab铆a algo que no encajaba: los GPCRs no est谩n presentes en la membrana mitocondrial, y por definici贸n est谩n presentes 煤nicamente en la membrana plasm谩tica de la c茅lula. As铆 que los resultados se explicaron de otra forma. Se atribuy贸 todo lo que se observ贸 a un efecto no espec铆fico del THC: puesto que la membrana mitocondrial es sensible a los l铆pidos, y los cannabinoides son l铆pidos, si se usan muchos cannabinoides se puede alterar la membrana mitocondrial y, por tanto, su funcionamiento. Esta explicaci贸n se dio por buena. As铆 que los datos que suger铆an que el THC afectaba espec铆ficamente a las mitocondrias fueron descartados.

JGR: Pero entonces demostraste que el receptor CB1 pod铆a expresarse en las mitocondrias. 驴C贸mo?

GM: Conoc铆 a Pedro Grandes, un neuroanatomista del Centro Vasco de Neurociencias Achucarro, y le pregunt茅: 驴has visto alguna vez el CB1 en las mitocondrias? Me dijo que s铆, pero que estas observaciones eran solo ruido de fondo. Me explic贸 que lo que hac铆an los cient铆ficos de este 谩rea de estudio era normalizar la expresi贸n de CB1 en la membrana plasm谩tica con su expresi贸n en las mitocondrias, consideradas como ruido de fondo porque se cre铆a que era imposible que este receptor se expresara ah铆. Entonces le envi茅 algunos animales knock out (N. del A.: animales modificados gen茅ticamente para que el receptor CB1 no se expresara) para ver si esta se帽al de fondo que consideraban como ruido en los animales wild type (N. del A.: animales no modificados gen茅ticamente) segu铆a presente. Despu茅s de varios meses, volvi贸 a contactar conmigo con im谩genes de microscop铆a electr贸nica que tom贸 utilizando la tinci贸n immunogold para localizar los receptores CB1. Yo en ese momento ni siquiera me acordaba de todo esto puesto que hab铆an pasado meses. 驴Qu茅 vimos entonces? Que los animales knock out no mostraban el famoso ruido de fondo, lo que suger铆a que la se帽al que observamos al principio correspond铆a a los verdaderos receptores CB1 mitocondriales. Recibimos muchas cr铆ticas. Escribieron un art铆culo para atacar frontalmente nuestros descubrimientos diciendo que todo lo que ve铆amos era ruido de fondo, y luego respondimos con otro art铆culo de metodolog铆a comparando nuestros m茅todos con los suyos, y concluimos que su m茅todo no era lo suficientemente sensible para detectar el receptor y que la diferencia de los resultados proven铆a de este problema metodol贸gico. Nuestra forma de proceder hoy en d铆a en el laboratorio es intentar nosotros mismos refutar la existencia de este receptor CB1 mitocondrial, 隆pero hasta ahora no lo hemos conseguido! As铆 que este es el descubrimiento del que me siento m谩s orgulloso.

JGR: 驴Qu茅 filosof铆a intentas fomentar en tu laboratorio?

GM: Una idea que me gusta promover es la que hemos comentado antes: en la neurociencia tenemos que estar especializados, pero al mismo tiempo abiertos a entender otras 谩reas e intentar tener una visi贸n m谩s general. En cuanto al aspecto humano, cuando la gente viene a mi laboratorio a trabajar, siempre les digo que no me importa las horas que trabajen o las vacaciones que se pidan. Realmente no s茅 lo que hacen, y cuando tengo que validar algo lo hago autom谩ticamente. Quiero que la gente de mi laboratorio sea consciente de que no trabajan para m铆, sino para ellos mismos (pero conmigo). Si yo les digo que hagan esto o lo otro porque a m铆 me gusta, pero resulta que a ellos no, 隆entonces no va a funcionar! Esto hace que la gente est茅 m谩s contenta de trabajar. Y es muy importante que los investigadores disfruten de lo que hacen porque nuestro trabajo es una locura. Tenemos muy pocas satisfacciones, pero parece que nos resultan suficientes. De vez en cuando conseguimos demostrar algo, observamos un est煤pido gr谩fico que muestra que algo ha funcionado, y de repente tenemos felicidad suficiente para varios meses. Hay que estar un poco loco para hacer ciencia.

JGR: 驴Cu谩les son para ti las caracter铆sticas m谩s valiosas que debe tener un buen cient铆fico?

GM: La primera es la curiosidad, sin duda. Hay que leer mucho, y no s贸lo cosas cient铆ficas. La segunda es el rigor, la autocr铆tica. Me gusta rodearme de cient铆ficos que son aut茅nticos polic铆as. Por ejemplo, tengo la suerte de trabajar con Francis Chaouloff desde hace quince a帽os, un verdadero polic铆a. Siempre que estoy entusiasmado con alg煤n resultado me hace aterrizar, me pide que compruebe las estad铆sticas, los controles y todo tipo de detalles que podr铆amos pasar por alto por error. Cuando sigues algo no ves el resto. Cristopher Stevens, un estudiante del neurocampus, estaba trabajando en este sesgo de confirmaci贸n. Literalmente s贸lo ves las cosas que confirman lo que ya pensabas al principio. Tambi茅n es importante mantener el entusiasmo. O si lo prefieres, la locura. Esta ser铆a la tercera caracter铆stica. Hay algunos trabajos que la gente elige por comodidad. Cuando trabajas en un banco o cuando eres abogado, aunque no te guste tu trabajo, puedes hacerlo por comodidad y luego hacer cosas que te gustan de verdad en el tiempo libre. Pero hay otros trabajos que son realmente tu vida: cuando eres actor o m煤sico, por ejemplo. No lo eliges por conveniencia. Creo que ser investigador se parece m谩s al segundo tipo de trabajo, en el que necesitas cierta vocaci贸n para superar todas las situaciones de estr茅s y dem谩s. As铆 que, en resumen, un cient铆fico necesita tener curiosidad, rigor y entusiasmo.

JGR: 驴Podr铆as dar un consejo a los lectores?

GM: Lo que siempre les digo a los j贸venes es que intenten entender lo que les gusta. Esto es algo que lleva tiempo. S茅 que no es culpa suya, pero a veces veo estudiantes que vienen con las ideas demasiado claras: ahora estoy en el primer a帽o de m谩ster, el a帽o que viene har茅 el segundo y har茅 mis pr谩cticas en este laboratorio o en este otro, luego quiero hacer un doctorado aqu铆 o all铆, 隆y lo tienen todo pensado desde el principio! Lo 煤nico que puedo decirles es: buena suerte. Estoy seguro de que nada saldr谩 como estaba previsto. Muchas cosas suceden por casualidad. Lo que puedo sugerirles es que traten de entender lo que les gusta y que tengan la mente lo m谩s abierta posible, que mantengan los ojos y los o铆dos abiertos, y que no tengan miedo de hacer preguntas.

JGR: 驴Te gustar铆a recomendar un libro cient铆fico que haya cambiado tu forma de ver las cosas?

GM: Me gustar铆a recomendar un libro de Robert Sapolsky llamado Behave. Robert tambi茅n grab贸 una serie de cursos con la Universidad de Standford hace ya casi 15 a帽os, y que est谩n disponibles online. Lo que hace es que toma un comportamiento y trata de analizar sus causas. Hay una causa que ocurre unos milisegundos antes del comportamiento observable (como la se帽alizaci贸n de las neuronas), otra causa que ocurre minutos antes, una hora antes, veinticuatro horas antes, a帽os antes, e incluso un mill贸n de a帽os antes (c贸mo evolucion贸 el comportamiento). Todos estamos hablando del mismo comportamiento, pero lo enfocamos de forma diferente. Una cosa interesante que menciona en estos cursos est谩 relacionada con el arcoiris. En algunos pa铆ses y culturas ven unas bandas de colores que por ejemplo en Italia no vemos. Dependiendo de nuestra cultura y de c贸mo nombramos las cosas, utilizamos diferentes l铆mites para distinguirlas, y esto se aplica tambi茅n a la comprensi贸n de un comportamiento. Creamos estos l铆mites para dar sentido al mundo y entenderlo, pero no son reales.

JGR: 驴Tienes alg煤n comentario final que quieras compartir?

GM: Algo en lo que me gustar铆a profundizar y animar a la gente a explorar tambi茅n es la evoluci贸n. En mi laboratorio siempre salimos a celebrar el cumplea帽os de Charles Darwin. Esto no lo hacemos s贸lo para divertirnos. En mi opini贸n, para entender c贸mo funcionan las cosas no debemos olvidar c贸mo evolucionaron para llegar a ese punto. No digo que Charles Darwin sea como la Santa Biblia, pero celebramos su cumplea帽os porque su personaje es como un s铆mbolo de la evoluci贸n. Hoy en d铆a oyes hablar de Lamarck y casi te r铆es. La explicaci贸n de la selecci贸n natural de Darwin ha sido clave para nosotros. Sin embargo, me di cuenta despu茅s de releer El origen de las especies que Darwin no estaba tan en desacuerdo con las ideas de Lamarck sobre la transmisi贸n de caracteres adquiridos. Hoy en d铆a adem谩s tenemos la epigen茅tica, que en realidad no va en contra de lo que propon铆a Lamarck. Nuestro problema como seres humanos es que nos gusta construir catedrales y crear dogmas, incluso en la ciencia. Mi 煤ltimo comentario para los lectores es que eviten construir catedrales.

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