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Los afinadores del comportamiento

Juan García Ruiz
January 16th, 2022 · 10 min read ·
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La voz griega enteron significa intestino. Ya sabes que el intestino es esa parte del sistema digestivo situada entre el estómago y el ano en la que tiene lugar parte de la absorción de nutrientes a partir de los alimentos que ingerimos. En él albergamos una exuberante flora bacteriana, además de otros microorganismos que nos hacen más bien que mal. Hace casi un siglo, un señor italiano llamado Vittorio Erspamer encontró una molécula (concretamente una monoamina) en unas células intestinales que era capaz de hacer que el intestino se contrajera. Como era un italiano muy creativo, quiso bautizar a su molécula con un nombre del todo original, y así nació la enteramina (sí, enteron y amina, enteramina, la amina del intestino). ¿Y si te digo que ya conocías la enteramina antes de leer este párrafo? Unos años más tarde, Arda Green, Irvine Page y Maurice Rapport descubrieron una molécula en el plasma sanguíneo (en inglés blood serum) capaz de modificar el tono vascular con un efecto vasoconstrictor. Como no eran menos originales que nuestro amigo italiano, llamaron a esta molécula serotonina (lo has adivinado, serum y tono, serotonina). Unos años más tarde se percataron de que la enteramina y la serotonina eran la misma molécula. Este último acabo haciéndose un hueco en nuestra vida y así es como hoy conocemos a este neurotransmisor. Se ha mencionado que la serotonina puede inducir contracciones intestinales y vasoconstricción. ¿Pero no era la molécula de la felicidad? No soy yo el que va a responder, sino Philippe, quien además nos va a hablar de la importancia de las monoaminas y compartirá con nosotros su visión de la investigación.

Philippe de Deurwaerdère es profesor en la Universidad de Burdeos desde el año 2000, tras obtener una tesis en neurofarmacología en 1997. Hizo su postdoctorado en Los Ángeles, donde vivió durante un año y medio (y donde no rodó películas, tal y como nos cuenta). Luego fue nombrado profesor en la Universidad de Burdeos. Ha estado en varios laboratorios que le han ayudado a evolucionar, y actualmente ocupa un puesto en el Institut de Neurosciences Cognitives et Intégratives d’Aquitaine (INCIA).

Juan García Ruiz: La serotonina se asocia frecuentemente con la felicidad en la vida cotidiana. Dada su amplia distribución en el sistema nervioso central y periférico, ¿hasta qué punto es reductor atribuirle este papel?

Philippe de Deurwaerdère: Compré papel higiénico en el que decía “dopamina = amor” y “serotonina = felicidad”. Pues eso, que no es más que papel higiénico. No se puede reducir el papel de estas moléculas a una función. Voy a parafrasear a dos de los grandes de la serotonina, Jacobs y Azmitia: la serotonina participa en todas las funciones sin ser necesaria para ninguna de ellas. Es un neuromodulador. En la periferia, también modula la actividad de los órganos, incluido el intestino (donde se encuentra entre el 80 y el 90% de la serotonina del cuerpo).

JGR: ¿Cómo se puede abordar el estudio de neuromoduladores complejos como la dopamina o la serotonina?

PDD: Hay que partir de una filosofía de escalas. Por ejemplo, los experimentos in vitro nos permitirán comprender la interacción de estas moléculas en los receptores o transportadores. Esto no explicará la función. La dimensión de un neurotransmisor o neuromodulador sólo se expresa a través de la función del cerebro. ¿Y cuál es la función del cerebro? La producción de comportamientos. ¿Cómo se aborda el estudio de un sistema de neurotransmisión tan vasto como la serotonina? Nunca debemos perder de vista esta noción de comportamiento. No obstante, a priori, la serotonina en sí misma tiene poco que ver con el comportamiento. Pero sí es capaz de modular los sistemas que ejecutan el comportamiento. La cosa se complica mucho. Podemos modular el comportamiento con moléculas serotoninérgicas, por ejemplo con alucinógenos que se dirigen a los receptores 5HT2A. Pero estos son casos especiales. Volviendo a la pregunta ¿entonces cómo lo hacemos? Sin olvidarnos del comportamiento, y por tanto de la función del cerebro, ni de la amplia distribución del neuromodulador en el cerebro. Cuando observamos la organización del cerebro, nos damos cuenta de que la serotonina puede actuar en una región y tener consecuencias en la actividad de las neuronas serotoninérgicas que pueden ir a otra región. Hay que abordar el tema de forma sistémica.

JGR: ¿Qué son los trace amine associated-receptors o Taar1, en pocas palabras?

PDD: Las aminas traza son unas extrañas moléculas que pueden tener una importancia considerable cuando se utilizan moléculas como la L-DOPA (N. del A.: la L-DOPA es el tratamiento de referencia para la enfermedad de Parkinson). La L-DOPA, precursora de la dopamina, puede dar lugar a otras moléculas como la tiramina, la octopamina, la 3-metoxitiramina, la 3-metoxitirosina, la 3-O-metildopa, etc. Todas estas moléculas son consideradas trazas de amina, y hay toda una familia de receptores a los que pueden unirse con una gran afinidad (nanomolar). No solo las trazas amina pueden unirse a estos receptores. También moléculas como la dopamina pueden hacerlo. Así que la nomenclatura es bonita, pero hay que tener cuidado con ella.

JGR: ¿En qué consiste tu investigación?

PDD: Esto nos remite en parte a la pregunta anterior sobre cómo abordar los sistemas monoaminérgicos. La pregunta fundamental de mi investigación se centra en entender la participación de los sistemas de neuromodulación en la adaptación de los organismos. Estos sistemas son la clave. Pero es una clave extraña. Por ejemplo, si suprimimos los sistemas monoaminérgicos en los animales, parece que todo sigue bien. Así que lo que hacen en realidad es permitir una mejor adaptación del organismo a su entorno. Utilizo un enfoque neuroquímico, que tiene la ventaja de ser cuantitativo. Incluso si las cantidades de monoaminas son completamente diferentes de una región del cerebro a otra, podemos afirmar que esas monoaminas están ahí, que desempeñan un papel y que deben ser estudiadas.

JGR: ¿Por qué es tan importante estudiar las monoaminas?

PDD: El estudio de las monoaminas no deja de ser una investigación básica que permite entender la evolución de un organismo en su entorno. Los humanos modificamos nuestro entorno. Por ejemplo, acabo de ver este nuevo edificio que están construyendo en el campus. Mi cálculo del espacio pronto cambiará debido a este edificio. Los humanos modificamos nuestro entorno, y esto tiene un impacto considerable en nuestra forma de percibirlo y de actuar. Ahora mismo, las consideraciones climáticas están a la orden del día. Un tema que provoca casi ansiedad. El covid también lo es. Todos hemos experimentado ese trastorno de estrés postraumático a gran escala. Ante estas situaciones hay sistemas que reaccionan, normalmente para bien. Generamos ciertos comportamientos, y para potenciar esos comportamientos es probable que los sistemas monoaminérgicos intervengan, quizás en detrimento de otros comportamientos. Pero cuando volvemos más o menos a la antigua normalidad, tardamos un tiempo en readaptarnos. O no lo hacemos en absoluto. Volver al antiguo entorno puede incluso ser potencialmente negativo, porque los sistemas monoaminérgicos han impulsado una adaptación, así que al volver a la situación inicial podemos encontrarnos desubicados. Eso es un poco lo que tenemos que hacer entender a la gente. Los sistemas monoaminérgicos también intervienen en la forma en que los individuos evolucionan con la edad. Por último, también son sistemas estudiados en neurofarmacología para tratar la depresión, la ansiedad, la esquizofrenia, etc. El estudio de las monoaminas puede suponer un aporte importante a la sociedad en este sentido.

JGR: ¿Cuáles han sido los éxitos de la industria farmacéutica?

PDD: Muchos tratamientos farmacológicos han surgido por casualidad. El azar sabe cómo hacer las cosas. Lo que hace la industria es tratar de explicar los mecanismos de acción observando cómo funcionan las moléculas en el tejido nervioso. Es el caso de la esquizofrenia, la depresión, la ansiedad, etc. Todavía no entendemos las enfermedades neurodegenerativas. Estamos avanzando, se está haciendo un esfuerzo considerable, pero no lo entendemos muy bien. Tampoco entendemos la epilepsia, por cierto. El éxito de la industria farmacéutica se basa en los descubrimientos de los investigadores, que es lo que permite el desarrollo de moléculas más eficaces. El éxito evidente de la mayoría de estos agentes farmacológicos, ya sea la L-DOPA, los antidepresivos o los antipsicóticos, es limitar los efectos secundarios y mejorar la farmacocinética (mejor y mayor distribución en el cuerpo). Se han realizado importantes progresos en este ámbito. Pero ya empezamos a necesitar nuevos avances porque nos estamos quedando sin fuerzas.

En el caso del Alzheimer, se están empezando a desarrollar anticuerpos. Pero no sé si tenemos la perspectiva necesaria para evaluar su éxito. Tendremos que esperar unos 5-10 años para ver si todo esto es funcional. El caso del Parkinson fue diferente. Tuvimos un increíble golpe de suerte. Antes de la L-DOPA sabíamos que la atropina podía corregir el Parkinson, aunque con importantes efectos secundarios. Pero en el caso del Alzheimer no podemos corregirlo por el momento. No lo entendemos. Probablemente lo que necesitamos es abordar las causas de la enfermedad.

JGR: ¿Qué opinas de la investigación básica (por oposición a la investigación aplicada)? ¿Es legítimo estudiar la proteína X como fin, o debe estar implicada en la etiología del cáncer?

PDD: La investigación aplicada es lo que podríamos llamar innovación. Desgraciadamente en Francia tenemos un ministerio que se llama Ministerio de Investigación e Innovación, y eso dice mucho de la mentalidad de nuestro gobierno. Pero no es lo único. Nuestra investigación mira a una distancia de 3 centímetros hacia adelante en lugar de posicionarse en los próximos 20 o 50 años, que es lo que hace la investigación básica o fundamental. La gente no entiende lo que es la investigación fundamental, porque cuanto más nos individualizamos, más vemos a corto plazo. Creo que la necesidad de la sociedad es mirar muy lejos para reposicionar a la humanidad y a la biología en general en una comprensión global. Te cuento un ejemplo. He trabajado mucho con L-DOPA. Desde 1960, se administra L-DOPA porque se piensa que aumenta la dopamina en el estriado. Pues bien, es posible que no sea el caso. Es posible que se hayan gastado millones y millones de euros para entender el impacto de la L-DOPA en la dopamina estriatal y en los mecanismos estriatales. Puede que no funcione así, que todo eso sea falso. Eso es la innovación. Puede facilitar algo dentro de un marco teórico definido. El problema es que este marco teórico puede estar equivocado. Y en eso consiste la investigación fundamental, en examinar sistemáticamente el marco teórico.

JGR: Recientemente, miembros del Parlamento Europeo se han pronunciado en contra de la experimentación con animales y han pedido una transición hacia la investigación sin animales. ¿Cuál es su opinión al respecto?

PDD: Creo que esta cuestión se aleja del aspecto científico. Es a la vez apasionado y político. Si hablamos del aspecto científico, vuelvo al principio de la entrevista: ¿cómo estudiamos el funcionamiento del cerebro? Y ahí tienes mi respuesta. Con el comportamiento. Un cerebro fuera del cráneo no tiene ninguna función. Se puede estudiar el intestino en una placa de Petri: se añade histamina y se contrae. Se puede estudiar el corazón fuera del cuerpo: se añade noradrenalina y bombea. Se puede estudiar el músculo, añadiendo noradrenalina o acetilcolina y viendo qué ocurre. Pero si sacas un cerebro del cráneo, no tienes ni idea de lo que está pasando. Un animal reacciona en función de su entorno, y no me refiero sólo a los humanos. Toma como ejemplo los delfines que aparecen varados en la costa. ¿Qué está pasando aquí? No vamos a saber por qué se comporta así mirando una de sus células. El debate no es científico, y creo que los políticos no lo están explicando bien. Deberían explicar que no se puede encontrar un medicamento contra el Alzheimer mirando las células. Aun así, podemos considerar la opinión completamente opuesta: un rechazo total a la alteración de la vida. ¿Por qué no? Pero entonces no podemos pedir una investigación maravillosa. Es bastante curioso porque cuando hablamos de investigación con animales estamos hablando de todos los animales. Incluso del caracol. Pero por el momento el caracol puede ser aplastado sin problemas.

JGR: ¿Cómo ves el futuro de la Academia a corto plazo?

PDD: Hay disparidades en Europa en cuanto a su funcionamiento. Por ejemplo, tomemos los países latinos: España, Italia, Francia. Estos países tenían un sistema más bien republicano, con cargos vitalicios. Este sistema está empezando a desaparecer en Francia, y probablemente también en España e Italia. La investigación y los investigadores empiezan a orientarse hacia Europa, que ofrece grandes convocatorias de concurso. Se trata de un funcionamiento que ya era muy popular en Alemania, Reino Unido, Suecia, Holanda, etc. Poco a poco, estos países (España, Francia e Italia) empiezan a replantearse su organización en términos de funcionarios. La petición de Europa para algunos países, entre ellos Francia, es que se reduzcan sus gastos en general, y esto incluiría el número de funcionarios. Así que el futuro de la Academia lo veo derivando hacia un sistema anglosajón. El gobierno que financiaba las universidades acabará desapareciendo, las universidades se volverán autónomas. Esto va a ser así. Dentro de unos años, el precio de las matrículas se disparará. Es algo que lamento, pero veo a Europa como una apisonadora. Si no encajas en el sistema, significa que estás al margen, con una dificultad mayor para obtener un contrato. Mientras tanto las universidades se especializan y desarrollan sectores con gente que se dedica a revisar los proyectos y hacerlos un poco más atractivos. El sistema está derivando en algo que no me gusta.

JGR: ¿Qué has aprendido durante tus años de investigación?

PDD: He aprendido que al principio no conoces tu pregunta. Tu pregunta bebe de muchas cosas, de muchas lecturas. En la investigación básica, el investigador tiene que encontrar lo que busca. Esto no tiene nada que ver con la innovación. En general, se trata de una pregunta un poco impalpable. Si volvemos al principio de la entrevista: ¿cómo se aborda el estudio de cierto tema? ¿Cómo nos posicionamos? Hay diferentes escalas. Hay quienes se posicionan en la célula, otros en los sistemas in vitro, otros más bien en los sistemas in vivo y en la integración, y otros necesitan absolutamente estudiar el comportamiento.

JGR: ¿Recuerdas algún buen consejo que te hayan dado?

PDD: Sí. Fue después de mi postdoc, y me lo dio la directora del laboratorio donde lo hice, que también era neuroquímica. La neuroquímica era algo que estaba desapareciendo. Me parecía que la neuroquímica que empleaba entonces estaba quedando un poco anticuada. Pero mi directora me dijo: no la abandones, porque va a volver. Entonces aprendí que había ciclos. No me gustan los ciclos. Pero esto significa que funcionamos siguiendo las tendencias y las modas. Por ejemplo, hay laboratorios que se están sumergiendo en la optogenética sin saber realmente lo que eso conlleva.

JGR: ¿Qué libro nos recomiendas?

PDD: Despertar, por Oliver Sacks.

JGR: Para acabar, ¿Tienes algún mensaje para los lectores?

PDD: La investigación neurocientífica continúa, para bien o para mal. La innovación no debería ser el modelo, porque se gasta demasiado dinero y es una investigación muy limitada en el tiempo. La investigación básica sigue siendo la fuerza motriz, y aunque es más difícil de abordar, tiene un mayor impacto.

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