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Los afinadores del comportamiento

Juan Garc铆a Ruiz,聽
January 16th, 202210 min read 路
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La voz griega enteron significa intestino. Ya sabes que el intestino es esa parte del sistema digestivo situada entre el est贸mago y el ano en la que tiene lugar parte de la absorci贸n de nutrientes a partir de los alimentos que ingerimos. En 茅l albergamos una exuberante flora bacteriana, adem谩s de otros microorganismos que nos hacen m谩s bien que mal. Hace casi un siglo, un se帽or italiano llamado Vittorio Erspamer encontr贸 una mol茅cula (concretamente una monoamina) en unas c茅lulas intestinales que era capaz de hacer que el intestino se contrajera. Como era un italiano muy creativo, quiso bautizar a su mol茅cula con un nombre del todo original, y as铆 naci贸 la enteramina (s铆, enteron y amina, enteramina, la amina del intestino). 驴Y si te digo que ya conoc铆as la enteramina antes de leer este p谩rrafo? Unos a帽os m谩s tarde, Arda Green, Irvine Page y Maurice Rapport descubrieron una mol茅cula en el plasma sangu铆neo (en ingl茅s blood serum) capaz de modificar el tono vascular con un efecto vasoconstrictor. Como no eran menos originales que nuestro amigo italiano, llamaron a esta mol茅cula serotonina (lo has adivinado, serum y tono, serotonina). Unos a帽os m谩s tarde se percataron de que la enteramina y la serotonina eran la misma mol茅cula. Este 煤ltimo acabo haci茅ndose un hueco en nuestra vida y as铆 es como hoy conocemos a este neurotransmisor. Se ha mencionado que la serotonina puede inducir contracciones intestinales y vasoconstricci贸n. 驴Pero no era la mol茅cula de la felicidad? No soy yo el que va a responder, sino Philippe, quien adem谩s nos va a hablar de la importancia de las monoaminas y compartir谩 con nosotros su visi贸n de la investigaci贸n.

Philippe de Deurwaerd猫re es profesor en la Universidad de Burdeos desde el a帽o 2000, tras obtener una tesis en neurofarmacolog铆a en 1997. Hizo su postdoctorado en Los 脕ngeles, donde vivi贸 durante un a帽o y medio (y donde no rod贸 pel铆culas, tal y como nos cuenta). Luego fue nombrado profesor en la Universidad de Burdeos. Ha estado en varios laboratorios que le han ayudado a evolucionar, y actualmente ocupa un puesto en el Institut de Neurosciences Cognitives et Int茅gratives d鈥橝quitaine (INCIA).

Juan Garc铆a Ruiz: La serotonina se asocia frecuentemente con la felicidad en la vida cotidiana. Dada su amplia distribuci贸n en el sistema nervioso central y perif茅rico, 驴hasta qu茅 punto es reductor atribuirle este papel?

Philippe de Deurwaerd猫re: Compr茅 papel higi茅nico en el que dec铆a 鈥渄opamina = amor鈥 y 鈥渟erotonina = felicidad鈥. Pues eso, que no es m谩s que papel higi茅nico. No se puede reducir el papel de estas mol茅culas a una funci贸n. Voy a parafrasear a dos de los grandes de la serotonina, Jacobs y Azmitia: la serotonina participa en todas las funciones sin ser necesaria para ninguna de ellas. Es un neuromodulador. En la periferia, tambi茅n modula la actividad de los 贸rganos, incluido el intestino (donde se encuentra entre el 80 y el 90% de la serotonina del cuerpo).

JGR: 驴C贸mo se puede abordar el estudio de neuromoduladores complejos como la dopamina o la serotonina?

PDD: Hay que partir de una filosof铆a de escalas. Por ejemplo, los experimentos in vitro nos permitir谩n comprender la interacci贸n de estas mol茅culas en los receptores o transportadores. Esto no explicar谩 la funci贸n. La dimensi贸n de un neurotransmisor o neuromodulador s贸lo se expresa a trav茅s de la funci贸n del cerebro. 驴Y cu谩l es la funci贸n del cerebro? La producci贸n de comportamientos. 驴C贸mo se aborda el estudio de un sistema de neurotransmisi贸n tan vasto como la serotonina? Nunca debemos perder de vista esta noci贸n de comportamiento. No obstante, a priori, la serotonina en s铆 misma tiene poco que ver con el comportamiento. Pero s铆 es capaz de modular los sistemas que ejecutan el comportamiento. La cosa se complica mucho. Podemos modular el comportamiento con mol茅culas serotonin茅rgicas, por ejemplo con alucin贸genos que se dirigen a los receptores 5HT2A. Pero estos son casos especiales. Volviendo a la pregunta 驴entonces c贸mo lo hacemos? Sin olvidarnos del comportamiento, y por tanto de la funci贸n del cerebro, ni de la amplia distribuci贸n del neuromodulador en el cerebro. Cuando observamos la organizaci贸n del cerebro, nos damos cuenta de que la serotonina puede actuar en una regi贸n y tener consecuencias en la actividad de las neuronas serotonin茅rgicas que pueden ir a otra regi贸n. Hay que abordar el tema de forma sist茅mica.

JGR: 驴Qu茅 son los trace amine associated-receptors o Taar1, en pocas palabras?

PDD: Las aminas traza son unas extra帽as mol茅culas que pueden tener una importancia considerable cuando se utilizan mol茅culas como la L-DOPA (N. del A.: la L-DOPA es el tratamiento de referencia para la enfermedad de Parkinson). La L-DOPA, precursora de la dopamina, puede dar lugar a otras mol茅culas como la tiramina, la octopamina, la 3-metoxitiramina, la 3-metoxitirosina, la 3-O-metildopa, etc. Todas estas mol茅culas son consideradas trazas de amina, y hay toda una familia de receptores a los que pueden unirse con una gran afinidad (nanomolar). No solo las trazas amina pueden unirse a estos receptores. Tambi茅n mol茅culas como la dopamina pueden hacerlo. As铆 que la nomenclatura es bonita, pero hay que tener cuidado con ella.

JGR: 驴En qu茅 consiste tu investigaci贸n?

PDD: Esto nos remite en parte a la pregunta anterior sobre c贸mo abordar los sistemas monoamin茅rgicos. La pregunta fundamental de mi investigaci贸n se centra en entender la participaci贸n de los sistemas de neuromodulaci贸n en la adaptaci贸n de los organismos. Estos sistemas son la clave. Pero es una clave extra帽a. Por ejemplo, si suprimimos los sistemas monoamin茅rgicos en los animales, parece que todo sigue bien. As铆 que lo que hacen en realidad es permitir una mejor adaptaci贸n del organismo a su entorno. Utilizo un enfoque neuroqu铆mico, que tiene la ventaja de ser cuantitativo. Incluso si las cantidades de monoaminas son completamente diferentes de una regi贸n del cerebro a otra, podemos afirmar que esas monoaminas est谩n ah铆, que desempe帽an un papel y que deben ser estudiadas.

JGR: 驴Por qu茅 es tan importante estudiar las monoaminas?

PDD: El estudio de las monoaminas no deja de ser una investigaci贸n b谩sica que permite entender la evoluci贸n de un organismo en su entorno. Los humanos modificamos nuestro entorno. Por ejemplo, acabo de ver este nuevo edificio que est谩n construyendo en el campus. Mi c谩lculo del espacio pronto cambiar谩 debido a este edificio. Los humanos modificamos nuestro entorno, y esto tiene un impacto considerable en nuestra forma de percibirlo y de actuar. Ahora mismo, las consideraciones clim谩ticas est谩n a la orden del d铆a. Un tema que provoca casi ansiedad. El covid tambi茅n lo es. Todos hemos experimentado ese trastorno de estr茅s postraum谩tico a gran escala. Ante estas situaciones hay sistemas que reaccionan, normalmente para bien. Generamos ciertos comportamientos, y para potenciar esos comportamientos es probable que los sistemas monoamin茅rgicos intervengan, quiz谩s en detrimento de otros comportamientos. Pero cuando volvemos m谩s o menos a la antigua normalidad, tardamos un tiempo en readaptarnos. O no lo hacemos en absoluto. Volver al antiguo entorno puede incluso ser potencialmente negativo, porque los sistemas monoamin茅rgicos han impulsado una adaptaci贸n, as铆 que al volver a la situaci贸n inicial podemos encontrarnos desubicados. Eso es un poco lo que tenemos que hacer entender a la gente. Los sistemas monoamin茅rgicos tambi茅n intervienen en la forma en que los individuos evolucionan con la edad. Por 煤ltimo, tambi茅n son sistemas estudiados en neurofarmacolog铆a para tratar la depresi贸n, la ansiedad, la esquizofrenia, etc. El estudio de las monoaminas puede suponer un aporte importante a la sociedad en este sentido.

JGR: 驴Cu谩les han sido los 茅xitos de la industria farmac茅utica?

PDD: Muchos tratamientos farmacol贸gicos han surgido por casualidad. El azar sabe c贸mo hacer las cosas. Lo que hace la industria es tratar de explicar los mecanismos de acci贸n observando c贸mo funcionan las mol茅culas en el tejido nervioso. Es el caso de la esquizofrenia, la depresi贸n, la ansiedad, etc. Todav铆a no entendemos las enfermedades neurodegenerativas. Estamos avanzando, se est谩 haciendo un esfuerzo considerable, pero no lo entendemos muy bien. Tampoco entendemos la epilepsia, por cierto. El 茅xito de la industria farmac茅utica se basa en los descubrimientos de los investigadores, que es lo que permite el desarrollo de mol茅culas m谩s eficaces. El 茅xito evidente de la mayor铆a de estos agentes farmacol贸gicos, ya sea la L-DOPA, los antidepresivos o los antipsic贸ticos, es limitar los efectos secundarios y mejorar la farmacocin茅tica (mejor y mayor distribuci贸n en el cuerpo). Se han realizado importantes progresos en este 谩mbito. Pero ya empezamos a necesitar nuevos avances porque nos estamos quedando sin fuerzas.

En el caso del Alzheimer, se est谩n empezando a desarrollar anticuerpos. Pero no s茅 si tenemos la perspectiva necesaria para evaluar su 茅xito. Tendremos que esperar unos 5-10 a帽os para ver si todo esto es funcional. El caso del Parkinson fue diferente. Tuvimos un incre铆ble golpe de suerte. Antes de la L-DOPA sab铆amos que la atropina pod铆a corregir el Parkinson, aunque con importantes efectos secundarios. Pero en el caso del Alzheimer no podemos corregirlo por el momento. No lo entendemos. Probablemente lo que necesitamos es abordar las causas de la enfermedad.

JGR: 驴Qu茅 opinas de la investigaci贸n b谩sica (por oposici贸n a la investigaci贸n aplicada)? 驴Es leg铆timo estudiar la prote铆na X como fin, o debe estar implicada en la etiolog铆a del c谩ncer?

PDD: La investigaci贸n aplicada es lo que podr铆amos llamar innovaci贸n. Desgraciadamente en Francia tenemos un ministerio que se llama Ministerio de Investigaci贸n e Innovaci贸n, y eso dice mucho de la mentalidad de nuestro gobierno. Pero no es lo 煤nico. Nuestra investigaci贸n mira a una distancia de 3 cent铆metros hacia adelante en lugar de posicionarse en los pr贸ximos 20 o 50 a帽os, que es lo que hace la investigaci贸n b谩sica o fundamental. La gente no entiende lo que es la investigaci贸n fundamental, porque cuanto m谩s nos individualizamos, m谩s vemos a corto plazo. Creo que la necesidad de la sociedad es mirar muy lejos para reposicionar a la humanidad y a la biolog铆a en general en una comprensi贸n global. Te cuento un ejemplo. He trabajado mucho con L-DOPA. Desde 1960, se administra L-DOPA porque se piensa que aumenta la dopamina en el estriado. Pues bien, es posible que no sea el caso. Es posible que se hayan gastado millones y millones de euros para entender el impacto de la L-DOPA en la dopamina estriatal y en los mecanismos estriatales. Puede que no funcione as铆, que todo eso sea falso. Eso es la innovaci贸n. Puede facilitar algo dentro de un marco te贸rico definido. El problema es que este marco te贸rico puede estar equivocado. Y en eso consiste la investigaci贸n fundamental, en examinar sistem谩ticamente el marco te贸rico.

JGR: Recientemente, miembros del Parlamento Europeo se han pronunciado en contra de la experimentaci贸n con animales y han pedido una transici贸n hacia la investigaci贸n sin animales. 驴Cu谩l es su opini贸n al respecto?

PDD: Creo que esta cuesti贸n se aleja del aspecto cient铆fico. Es a la vez apasionado y pol铆tico. Si hablamos del aspecto cient铆fico, vuelvo al principio de la entrevista: 驴c贸mo estudiamos el funcionamiento del cerebro? Y ah铆 tienes mi respuesta. Con el comportamiento. Un cerebro fuera del cr谩neo no tiene ninguna funci贸n. Se puede estudiar el intestino en una placa de Petri: se a帽ade histamina y se contrae. Se puede estudiar el coraz贸n fuera del cuerpo: se a帽ade noradrenalina y bombea. Se puede estudiar el m煤sculo, a帽adiendo noradrenalina o acetilcolina y viendo qu茅 ocurre. Pero si sacas un cerebro del cr谩neo, no tienes ni idea de lo que est谩 pasando. Un animal reacciona en funci贸n de su entorno, y no me refiero s贸lo a los humanos. Toma como ejemplo los delfines que aparecen varados en la costa. 驴Qu茅 est谩 pasando aqu铆? No vamos a saber por qu茅 se comporta as铆 mirando una de sus c茅lulas. El debate no es cient铆fico, y creo que los pol铆ticos no lo est谩n explicando bien. Deber铆an explicar que no se puede encontrar un medicamento contra el Alzheimer mirando las c茅lulas. Aun as铆, podemos considerar la opini贸n completamente opuesta: un rechazo total a la alteraci贸n de la vida. 驴Por qu茅 no? Pero entonces no podemos pedir una investigaci贸n maravillosa. Es bastante curioso porque cuando hablamos de investigaci贸n con animales estamos hablando de todos los animales. Incluso del caracol. Pero por el momento el caracol puede ser aplastado sin problemas.

JGR: 驴C贸mo ves el futuro de la Academia a corto plazo?

PDD: Hay disparidades en Europa en cuanto a su funcionamiento. Por ejemplo, tomemos los pa铆ses latinos: Espa帽a, Italia, Francia. Estos pa铆ses ten铆an un sistema m谩s bien republicano, con cargos vitalicios. Este sistema est谩 empezando a desaparecer en Francia, y probablemente tambi茅n en Espa帽a e Italia. La investigaci贸n y los investigadores empiezan a orientarse hacia Europa, que ofrece grandes convocatorias de concurso. Se trata de un funcionamiento que ya era muy popular en Alemania, Reino Unido, Suecia, Holanda, etc. Poco a poco, estos pa铆ses (Espa帽a, Francia e Italia) empiezan a replantearse su organizaci贸n en t茅rminos de funcionarios. La petici贸n de Europa para algunos pa铆ses, entre ellos Francia, es que se reduzcan sus gastos en general, y esto incluir铆a el n煤mero de funcionarios. As铆 que el futuro de la Academia lo veo derivando hacia un sistema anglosaj贸n. El gobierno que financiaba las universidades acabar谩 desapareciendo, las universidades se volver谩n aut贸nomas. Esto va a ser as铆. Dentro de unos a帽os, el precio de las matr铆culas se disparar谩. Es algo que lamento, pero veo a Europa como una apisonadora. Si no encajas en el sistema, significa que est谩s al margen, con una dificultad mayor para obtener un contrato. Mientras tanto las universidades se especializan y desarrollan sectores con gente que se dedica a revisar los proyectos y hacerlos un poco m谩s atractivos. El sistema est谩 derivando en algo que no me gusta.

JGR: 驴Qu茅 has aprendido durante tus a帽os de investigaci贸n?

PDD: He aprendido que al principio no conoces tu pregunta. Tu pregunta bebe de muchas cosas, de muchas lecturas. En la investigaci贸n b谩sica, el investigador tiene que encontrar lo que busca. Esto no tiene nada que ver con la innovaci贸n. En general, se trata de una pregunta un poco impalpable. Si volvemos al principio de la entrevista: 驴c贸mo se aborda el estudio de cierto tema? 驴C贸mo nos posicionamos? Hay diferentes escalas. Hay quienes se posicionan en la c茅lula, otros en los sistemas in vitro, otros m谩s bien en los sistemas in vivo y en la integraci贸n, y otros necesitan absolutamente estudiar el comportamiento.

JGR: 驴Recuerdas alg煤n buen consejo que te hayan dado?

PDD: S铆. Fue despu茅s de mi postdoc, y me lo dio la directora del laboratorio donde lo hice, que tambi茅n era neuroqu铆mica. La neuroqu铆mica era algo que estaba desapareciendo. Me parec铆a que la neuroqu铆mica que empleaba entonces estaba quedando un poco anticuada. Pero mi directora me dijo: no la abandones, porque va a volver. Entonces aprend铆 que hab铆a ciclos. No me gustan los ciclos. Pero esto significa que funcionamos siguiendo las tendencias y las modas. Por ejemplo, hay laboratorios que se est谩n sumergiendo en la optogen茅tica sin saber realmente lo que eso conlleva.

JGR: 驴Qu茅 libro nos recomiendas?

PDD: Despertar, por Oliver Sacks.

JGR: Para acabar, 驴Tienes alg煤n mensaje para los lectores?

PDD: La investigaci贸n neurocient铆fica contin煤a, para bien o para mal. La innovaci贸n no deber铆a ser el modelo, porque se gasta demasiado dinero y es una investigaci贸n muy limitada en el tiempo. La investigaci贸n b谩sica sigue siendo la fuerza motriz, y aunque es m谩s dif铆cil de abordar, tiene un mayor impacto.

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