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¿Por qué no hemos curado la ataxia de Friedreich?

Juan García Ruiz
March 29th, 2020 · 8 min read
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La tecnología nos facilita la vida, la medicina avanza y cada vez vivimos más (pero no mejor). Las enfermedades neurodegenerativas, asociadas principalmente al envejecimiento, van haciéndose hueco insidiosamente en nuestra sociedad. Vulnerables y desasosegados, las aceptamos sin más remedio como parte natural de la vida, para no desalentarnos ante la inexistencia de una cura.

Lo cierto es que no todo el mundo ha cedido a la aceptación. A lo largo y ancho del planeta, no son pocos los laboratorios que se dedican a estudiar minuciosamente estas enfermedades con el fin de entenderlas mejor y conocer sus puntos débiles. Y lo cierto es que algunas de ellas las conocemos bastante bien. Entonces, se preguntará el lector, ¿por qué no las hemos curado?

La Ataxia de Friedreich, en pocas palabras

La ataxia de Friedreich es la ataxia hereditaria más frecuente, y al contrario que la mayoría de las enfermedades neurodegenerativas, afecta principalmente a la población joven. La patología se caracteriza por un déficit de coordinación en los movimientos voluntarios, una dificultad o imposibilidad para caminar de forma autónoma (la mayoría de los pacientes necesita silla de ruedas) y por problemas cardíacos que en muchos casos resultan letales. A nivel molecular, esta patología se caracteriza por una repetición aberrante de una pequeña secuencia de ADN próxima al gen de la frataxina, una proteína de gran importancia para la actividad de las mitocondrias (orgánulos celulares encargados de la gestión de la energía celular y el metabolismo). La repetición aberrante de la secuencia de ADN reduce la cantidad de frataxina producida por las células, por lo que la actividad mitocondrial se ve gravemente afectada y las células acaban muriendo. Las células que componen el sistema nervioso y el corazón poseen un gran número de mitocondrias (Abrahão et al., 2015), y por esta razón se ven gravemente afectadas por esta patología.

¿Dónde está la cura de la ataxia de Friedreich?

El problema de la Ataxia de Friedreich parece estar bien identificado: hay una secuencia de ADN inusual que da lugar a una reducción de la expresión de la proteína mitocondrial frataxina en las células, y esto desencadena problemas metabólicos y una muerte celular. Si como se afirma en el primer párrafo del artículo, no podemos quejarnos a nivel de medicina y tecnología, ¿por qué no tratamos de solucionar el problema a nivel del ADN (tratando de revertir la inhibición de la expresión)? O, ¿por qué no aumentar la cantidad de frataxina utilizando otra vía? Y, ¿por qué no centrarnos en resolver el problema a nivel metabólico? Lo cierto es que eso intentamos.

Según Zhang, Napierala y Napierala (2019), las principales estrategias que se están poniendo en práctica consisten en aumentar el nivel de la proteína frataxina en las células y en reducir las consecuencias del estrés oxidativo (derivado de un funcionamiento mitocondrial alterado). Existen varias posibilidades (Zhang et al., 2019):

El aumento de la cantidad de frataxina.
  1. Actuando a nivel epigenético (ver ¿Qué es la ataxia de Friedreich?), es posible disminuir la represión originada por la estructura de la cromatina mediante modificaciones en las proteínas histonas que interaccionan con el ADN. En esta linea, es posible aumentar la acetilación de las histonas mediante el uso de inhibidores de las proteínas HDAC, encargadas de desacetilarlas. La acetilación de las histonas 3 y 4 está asociada a un aumento de la expresión genética. Lo cierto es que esta estrategia ha resultado eficaz restaurando la expresión de la frataxina (Abrahão et al., 2015) pero los resultados clínicos no muestran mejoras significativas.
  2. Mediante una estrategia de edición genética, eliminando las repeticiones aberrantes de la secuencia GAA, al origen de la inhibición de la expresión de la frataxina (Zhang et al., 2019).
  3. Utilizando una estrategia de oligonucleótidos (Zhang et al., 2019), secuencias de ADN complementarias a las regiones próximas al gen de la frataxina. La interacción de los oligonucleótidos con las regiones donde se encuentran las repeticiones aberrantes permitiría impedir la formación de las estructuras tridimensionales que impiden la expresión de la frataxina.
  4. Mediante terapias genéticas, consistentes en introducir el gen de la frataxina sin las repeticiones aberrantes por medio de un vector viral (Abrahão et al., 2015). La introducción del gen de forma exógena podría permitir de compensar la ausencia de expresión del gen endógeno. Esta estrategia ha dado resultados positivos en ratones, pero deben ser estudiadas en profundidad ya que el uso de vectores virales como el adenovirus (AAV) puede desencadenar reacciones inmunitarias, a pesar de que estos sean inofensivos para el ser humano (Zhang et al., 2019).
La corrección de la actividad mitocondrial.
  1. La capacidad antioxidante mitocondrial se ve gravemente afectada en las células de los pacientes. La actividad antioxidante puede ser favorecida mediante medicamentos como la omaveloxolona (Zhang et al., 2019), que impide la degradación de una proteína llamada NRF2 (un factor de transcripción que regula la expresión de proteínas antioxidantes). Este factor de transcripción es regulado a su vez mediante diversos mecanismos celulares que lo mantienen en equilibrio: su producción es compensada por su degradación. La señal celular que lo conduce a la degradación es una modificación de la proteína conocida como ubiquitinación (mecanismo compartido por muchas proteínas). La ubiquitina es, básicamente, como una etiqueta que se le pega a ciertas proteínas en la espalda en la que puede leerse: “acaba conmigo, ya hay suficientes como yo en la célula” o “acaba conmigo, ha habido un problema en mi fabricación y puedo ser peligrosa”. En pocas palabras, la omaveloxolona impide la ubiquitinación de la NRF2 (y así su degradación), por lo que más proteínas antioxidantes son producidas.
  2. La actividad antioxidante puede ser mejorada actuando a nivel de las moléculas mitocondriales. Por ejemplo, la idebenona (medicamento más estudiado para la ataxia de Friedreich) es un análogo estructural de una proteína presente en la membrana mitocondrial conocida como CoQ10. La idebenoma ha mostrado una actividad antioxidante en los estudios in vitro (en el laboratorio, con un control total de las condiciones experimentales, fuera de un organismo vivo) pero no ha dado lugar a resultados clínicos concluyentes (Abrahão et al., 2015).
  3. Uno de los problemas de la ataxia de Friedreich a nivel celular es la acumulación de agregados de hierro en ciertas estructuras como las mitocondrias. Para solucionar este problema que puede resultar tóxico para la célula, se dio con una molécula llamada deferiprona, capaz de quelar(del griego chele, garra) o traer hacia sí los átomos de hierro acumulados en las mitocondrias (Abrahão et al., 2015). Y la idea no es mala: las acumulaciones de hierro se ven en efecto reducidas. No obstante, una vez más, estos resultados no se ven acompañados de resultados clínicos positivos.

Es difícil responder a la pregunta que da título al presente artículo. Son muchos los obstáculos que pueden explicar la dificultad para encontrar una cura. Por una parte, no todo lo que funciona in vitro funciona in vivo. Por esta razón, moléculas que parecen cumplir con los requisitos funcionales para realizar cierta actividad (y que de hecho, los cumplen dentro de una probeta), resultan insuficientes en un organismo vivo, donde el contexto molecular es infinitamente más complejo y no está controlado como en los experimentos de laboratorio. Por otra parte, no todo lo que funciona in vivo en el organismo de un animal funciona de la misma forma in vivo en un ser humano. Por la misma razón, es difícil reproducir en animales los efectos de enfermedades complejas como las neurodegenerativas: se pueden emular ciertos patrones moleculares, pero el contexto general es diferente y esto puede explicar la dificultad de pasar del animal al humano en el desarrollo de un medicamento. Asimismo, en ocasiones los ensayos clínicos para un mismo medicamento dan resultados contradictorios. Esto es debido a que incluso en un contexto molecular similar (organismo humano), hay factores que se escapan como la historia clínica de cada paciente o las interacciones con otros medicamentos. Aunque no es el caso de la ataxia de Friedreich, la mayoría de las enfermedades neurodegenerativas se da principalmente en personas mayores, precisamente los principales consumidores de medicamentos. En el mejor de los casos, las personas que siguen múltiples tratamientos son excluidas de los ensayos clínicos para no perturbar las conclusiones sobre los medicamentos en curso de prueba.

A todo esto hay que sumar el componente temporal de los ensayos clínicos y la baja proporción de medicamentos que consiguen superar todas las etapas para salir al mercado. En primer lugar, tras descubrir un medicamento candidato para una patología, hay una primera fase preclínica en la que se evalúa si el fármaco es seguro y se estudia la dosificación in vitro (cultivos celulares, tubos de ensayo…), in vivo (animales) e in silico (modelos computacionales). Tras la fase preclínica se inicia una fase clínica (en humanos) compuesta por 5 fases:

  • Fase O: pruebas farmacodinámicas (estudio de la relación entre la concentración del fármaco y sus efectos sobre el organismo) y farmacocinéticas (estudio de la vida del fármaco desde que es administrado).
  • Fase I: prueba del fármaco en voluntarios sanos (20-100) para estudiar su seguridad para la salud.
  • Fase II: prueba del fármaco en pacientes de la enfermedad en cuestión (100-300) para evaluar su eficacia y posibles efectos secundarios.
  • Fase III: prueba del fármaco en pacientes de la enfermedad en cuestión (300-3000) para evaluar su eficacia y su efectividad. Según Kim (2013), la eficacia de un fármaco es la evaluación los beneficios con respecto a los perjuicios en un contexto ideal (médicos especializados, equipamiento técnico avanzado), mientras que la efectividad consiste en la evaluación de los beneficios y perjuicios del medicamento en circunstancias más realistas de la práctica médica (personal médico habitual, equipamiento usual). Los medicamentos que han superado todas las fases, la III incluida, pueden salir al mercado.
  • Fase IV: fase de seguimiento tras la salida al mercado. Evaluación de los efectos a largo plazo.

El desarrollo de un medicamento debe pasar por las fases citadas y puede durar una o varias décadas (Wikipedia contributors, 2020), pero además de ser un proceso largo, un porcentaje muy bajo de los medicamentos que entran en fase clínica consigue salir al mercado (por las razones citadas anteriormente, entre otras). Según las cifras de la Food and Drug Administration (2018), tan solo un 6,35% de los medicamentos que entran en fase clínica logran salir al mercado (ver Figura 1).

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Figura 1. Porcentaje de éxito de cada fase clínica

Por las razones citadas, no es del todo sorprendente que aún no haya una cura para la ataxia de Friedreich ni para el resto de enfermedades neurodegenerativas a pesar del nivel de comprensión que hemos alcanzado. No obstante, no hay que perder la esperanza: en la actualidad son numerosos los ensayos clínicos en curso (ver Figura 2). Varios de entre ellos han alcanzado la fase II y uno de ellos (omaveloxolona, mencionado previamente) se encuentra en fase III.

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Figura 2. Ensayos clínicos en curso para curar la ataxia de Friedreich. Fuente: FARA (2020)

Mensaje para llevarse a casa

Sabemos mucho sobre la ataxia de Friedreich: afecta al movimiento (coordinación, marcha), al corazón, y puede afectar a otros sistemas como el endocrino. A nivel molecular, una repetición aberrante de una secuencia de ADN reduce la expresión de la proteína frataxina, afectando al metabolismo y en última instancia a las células del sistema nervioso y del corazón (entre otros sistemas). Poseemos el conocimiento y la tecnología para actuar de forma local sobre el ADN para corregir la mutación aberrante, así como para aumentar la cantidad de frataxina celular y para corregir los defectos metabólicos. Pero esto resulta insuficiente desde un punto de vista clínico, puesto que ninguna de las intervenciones ha dado lugar a una cura general de la enfermedad. Esto es debido a múltiples factores como el conocimiento de la enfermedad (aunque abundante, quizá sea insuficiente), la gran complejidad molecular de la enfermedad (y en relación con esto, al difícil paso de los experimentos in vitro y en animales a los experimentos en el ser humano). Ciertos factores son difíciles o imposibles de controlar (historia clínica de cada paciente, medicamentos consumidos, lentitud del proceso de desarrollo de los fármacos…), pero dado el bajo número de fármacos que consiguen salir al mercado, debemos centrar la atención en aquellos factores que sí están en nuestra mano: la investigación, y con ello la mejor comprensión de los aspectos moleculares y celulares de las enfermedades. Según los resultados de los ensayos clínicos, en los que se consigue restablecer ciertos parámetros como la cantidad de frataxina, parece claro que hay cosas que se nos escapan: quizá la frataxina no explique todo en la ataxia de Friedreich. Es importante que partamos de hipótesis correctas para poder llegar a formar parte de ese pequeño 6,35% de medicamentos que puede cambiarlo todo.

Abrahão, A., Pedroso, J. L., Braga-Neto, P., Bor-Seng-Shu, E., De Carvalho Aguiar, P., & Barsottini, O. G. P. (2015). Milestones in Friedreich ataxia: more than a century and still learning. neurogenetics, 16(3), 151–160. Fuente

FARA. (2020). Research Pipeline. Recuperado 29 marzo, 2020. Fuente

Food and Drug Administration. (2018). Clinical Research. Recuperado 29 marzo, 2020. Fuente

Kim, S. Y. (2013). Efficacy versus Effectiveness. Korean Journal of Family Medicine, 34(4), 227. Fuente

Wikipedia contributors. (2020, 25 marzo). Clinical trial. Recuperado 29 marzo, 2020. Fuente

Zhang, S., Napierala, M., & Napierala, J. S. (2019). Therapeutic Prospects for Friedreich’s Ataxia. Trends in Pharmacological Sciences, 40(4), 229–233. Fuente

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