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¿Estamos cerca de encontrar una cura para el Alzheimer?

Juan García Ruiz
September 29th, 2019 · 7 min read
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Nuestro conocimiento sobre la enfermedad de Alzheimer es limitado y está muy fragmentado. Como dato ilustrativo de este hecho, cabe recordar que a finales de 2018, un empresario de Tejas ofreció un premio de 4 millones de euros a aquel que hiciera un repaso de todas las publicaciones científicas sobre el Alzheimer y propusiera una teoría unificadora para explicar su etiología (Begley, 2018). Este empresario estaba convencido de que la clave para entender el Alzheimer ya había sido publicada y tan solo había que desentrañarla. Desconozco si es así, pero está claro que no tenemos una teoría que aúne toda la información que poseemos hoy en día con respecto a la enfermedad.

¿Cuál es el gran problema?

A la hora de lanzar una terapia no sabemos a qué dirigirnos. Hay que entender que el Alzheimer no puede ser tratado como una infección bacteriana, en el que el foco está claro (una población de bacterias que invade un tejido), y como consecuencia también lo está el plan de acción (un antibiótico específico). Es posible que los pacientes de Alzheimer presenten algunos de los marcadores biológicos descritos por la literatura científica, como la acumulación de la proteína beta amiloide al exterior de las neuronas. Pero al tratarse de un síndrome tan complejo, resultaría insuficiente centrarse únicamente en deshacer estos agregados de proteínas: otros marcadores descubiertos o por descubrir estarían igualmente presentes y deberían ser igualmente tratados.

Por lo tanto, a la hora actual la solución más lógica sería hacer un tratamiento multifactorial, pero este tipo de tratamientos es demasiado complejo, la eficacia es limitada y los efectos secundarios pueden ser importantes. Este problema se debe a que muchos de los avances científicos se encuentran completamente aislados los unos de los otros. Si hubiera un hilo conductor que conectara cada información de la que disponemos con respecto al Alzheimer, quizá podríamos encontrar la solución en un grupo reducido de factores biológicos al origen de todos los demás. Pero esto último es solo una hipótesis, y la realidad es que estamos lejos de este hilo conductor.

Otro gran problema es el diagnóstico (salvo para el 1% de casos, en los que un test genético es suficiente). Más allá de los graves déficits de memoria, los pacientes de Alzheimer pueden presentar síntomas atípicos que resultan demasiado subjetivos y varían mucho de una persona a otra. Esto dificulta el diagnóstico, ya que no es fácil discernir si se trata de Alzheimer o de otra patología a partir de informaciones tan diversas. En el terreno cognitivo hay bastante ambigüedad ligada a la experiencia de cada paciente o a la verbalización de los síntomas. No obstante, en el terreno biológico, en el que se espera una mayor objetividad, no se soluciona del todo el problema del diagnóstico. Los famosos biomarcadores del alzheimer (beta amiloide y tau, ver ¿Qué es exactamente el Alzheimer?) pueden ser detectados con técnicas de imagen cerebral, o cuantificados a partir del líquido cefalorraquídeo extraído de la médula espinal. A pesar de que esto puede aportar mucha información para el diagnóstico, no se puede sacar ninguna conclusión definitiva de la ausencia de estos marcadores (la enfermedad puede desarrollarse aún sin la presencia de estos marcadores) o de su presencia (es posible encontrar los marcadores biológicos en personas sanas).

¿Existe alguna terapia actualmente?

La industria farmacológica ha desarrollado ciertos medicamentos que han conseguido demostrar cierto alivio sintomático y están disponibles en el mercado. No obstante, la duración de sus efectos es limitada y no parecen funcionar en todas las personas. Algunos ejemplos son el donezepilo (inhibidor de la acetilcolinesterasa) y la memantina (antagonista del NMDA). ¿Qué hacen estos medicamentos para mejorar los síntomas?

  • El donezepilo actúa como inhibidor de la acetilcolinesterasa, una enzima que disminuye la cantidad de acetilcolina disponible en el cerebro. El donezepilo revierte este efecto y provoca un incremento de acetilcolina en las neuronas, favoreciendo un alivio de los síntomas cognitivos. Además, esta enzima podría contribuir a la formación de placas amiloide y ovillos de la proteína tau, por lo que esta actividad puede ser contrarrestada gracias a la inhibición de la acetilcolinesterasa.
  • La memantina es un antagonista del NMDA (ácido N-metil-D-aspártico). El NMDA está asociado a la actividad estimulante glutamatérgica del cerebro. La memantina actúa limitando la acción del NMDA, provocando así una disminución de dicha actividad estimulante. La reducción de la sobreexcitación neuronal viene acompañada de un alivio sintomático de la enfermedad.

La inhibición de la acetilcolinesterasa y la actividad antagonista de NMDA no son las únicas vías farmacológicas que se consideran en la actualidad. Otros ejemplos son el bloqueo de la actividad de la beta secretasa (proteína encargada de producir los pequeños fragmentos de beta amiloide que tienden a agregarse formando las placas), o las terapias con anticuerpos dirigidos contra las placas de amiloide.

Los anticuerpos son agentes del sistema inmune susceptibles de ser programados para localizar moléculas con una gran especificidad. La idea de este tipo de terapias es usar los anticuerpos como caña de pescar para extraer las placas de amiloide. En la misma línea, Axon Neuroscience comenzó en 2015 un ensayo clínico de una vacuna (AADvac1) contra las formas aberrantes de la proteína tau (Novak et al., 2017). Hace no más de dos semanas fueron publicados los resultados de la segunda fase del ensayo clínico. Según Axon Neuroscience, la vacuna no generó efectos secundarios y consiguió estimular la producción de anticuerpos específicos contra las formas patológicas de la proteína tau. El proyecto no ha concluido, por lo que habrá que esperar para sacar conclusiones. Por el momento los resultados son prometedores, pero no hay que olvidar que el problema del Alzheimer va más allá de la presencia de los ovillos de la proteína tau, por lo que incluso un éxito total del ensayo sería insuficiente para abarcar la enfermedad en su totalidad.

¿Cuáles son los obstáculos que dificultan la concepción de una terapia farmacológica?

Para una mejor comprensión de los frecuentes fracasos a la hora de elaborar medicamentos, es importante tener en cuenta las siguientes consideraciones:

  • En muchas ocasiones, el funcionamiento de las moléculas in vitro no es el mismo que in vivo. En el laboratorio se trabaja con moléculas purificadas y bajo unas condiciones experimentales fijas (temperatura, concentración de reactivos, pH…). El organismo es mucho más complejo. Las moléculas en cuestión interaccionan con otras muchas moléculas, y el equilibrio es dinámico: la temperatura, las concentraciones de las moléculas y el pH tienden a estabilizarse, pero se encuentran en constante variación. Además, puede haber variaciones de las condiciones en el tiempo (según los ritmos circadianos) y en el espacio (las condiciones no son las mismas en todos los compartimentos celulares). Por lo tanto, los resultados obtenidos in vitro no siempre son aplicables in vivo.
  • Los modelos animales de Alzheimer existentes no consiguen simular la enfermedad de Alzheimer del ser humano. Muchos de ellos están basados en la hipótesis amiloide (explicada más abajo): una secuencia genética es introducida en su genoma para que expresen proteínas de tipo amiloide y generen conglomerados de estas proteínas. Este tipo de modelos genéticos tiene una gran limitación: desde que nacen expresan una proteína aberrante, y esto los aleja de la realidad del ser humano, en la que las placas de amiloide comienzan a manifestarse a una edad bien avanzada. Asimismo, los seres vivos son mucho más plásticos durante el desarrollo que en la edad adulta, por lo que las modificaciones genéticas deletéreas pueden ser compensadas más fácilmente en los casos de los modelos genéticos de Alzheimer. Si bien es cierto que los modelos animales son útiles y aportan luz a la comprensión de las enfermedades, no hay que olvidar la distancia que nos separa de ellos cuando se extrapola la información al ser humano.
  • En el caso de los ensayos farmacológicos practicados directamente en el ser humano, se superan los dos obstáculos precedentes. No obstante, aparecen otros dos: en los casos de personas sanas, es extremadamente difícil conseguir voluntarios en número suficiente para llevar a cabo los ensayos; en los casos de personas con Alzheimer, los ensayos suelen fracasar porque suele ser demasiado tarde.

Un poco de perspectiva

Teniendo en cuenta que las terapias existentes no han probado ser lo suficientemente eficaces para combatir el Alzheimer, quizá lo más interesante sea preguntarse por qué. Como se explica en el artículo ¿Voy a padecer Alzheimer?, nuestro conocimiento de la enfermedad es demasiado limitado. La mayoría de terapias actuales se basa en la hipótesis amiloide: en primer lugar, las placas de amiloide son generadas entre las neuronas, dificultando la comunicación entre las mismas; más adelante, la proteína tau comienza a desorganizarse y a formar ovillos, dificultando el transporte de moléculas a través de los microtúbulos en las neuronas, y estas desregulaciones acaban originando la neurodegeneración.

Esta hipótesis es asumida y está al origen de los tratamientos farmacológicos actuales. Lo cierto es que muchos de los tratamientos son efectivos logrando su objetivo: reducir la acumulación de placas amiloides, por ejemplo. Pero estos mismos tratamientos son ineficaces para reducir los síntomas del Alzheimer. En otras palabras, según los resultados lo lógico sería pensar que el Alzheimer origina síntomas cognitivos (problemas de memoria) y manifestaciones biológicas (placas beta amiloide), pero no parece que haya conexión directa entre ambos fenómenos. Quizá el problema radique en la asunción de la hipótesis amiloide, y el mayor límite al que nos enfrentamos sea teórico. Algunos científicos rechazan esta proposición y optan por la hipótesis del envejecimiento: el ADN acumula mutaciones y lesiones, y esto tiene consecuencias sobre el funcionamiento normal de numerosos procesos vitales como el metabolismo o el ciclo celular, dando lugar en algunos casos a la neurodegeneración.

¿Dónde está la cura del Alzheimer?

Quizá esté publicada sin que lo sepamos, o quizá estemos lejos de haber dado con la clave. En cualquiera de los dos escenarios, necesitamos investigar más para conocer mejor a lo que nos enfrentamos antes de empezar a diseñar nuestras armas. Pero hay otro paso antes de lanzarse a meter células en los tubos de ensayo: la reflexión. Partir de un contexto teórico adecuado, formular las hipótesis correctamente y echar un vistazo a lo que ya ha sido publicado son condiciones necesarias para avanzar (y para ahorrarle esfuerzo, tiempo y dinero a la comunidad científica).

Begley, S. (2018, 5 noviembre). New prize offers $2 million for finding key to Alzheimer’s in past research. Recuperado 29 septiembre, 2019. Fuente

Novak, P., Schmidt, R., Kontsekova, E., Zilka, N., Kovacech, B., Skrabana, R., … Novak, M. (2017). Safety and immunogenicity of the tau vaccine AADvac1 in patients with Alzheimer’s disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1 trial. The Lancet Neurology, 16(2), 123–134. Fuente

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